ES-SCLC治疗：突破桎梏，初现曙光

作者：李醒亚教授

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。在美国，小细胞肺癌(SCLC)约占肺癌总发病的13%，往往容易被人忽视。SCLC是一种高度恶性肿瘤，与非小细胞肺癌(NSCLC)相比，SCLC具有增殖迅速、侵袭性强、转移更早等特点，并且治疗选择有限，导致SCLC患者预后极差。近年来，免疫治疗的问世成为SCLC治疗黑暗路途上的一缕曙光，重新燃起SCLC患者生存的希望之火。

我们不一样-SCLC的诊断与分期

SCLC的诊断需要结合临床表现及影像学等检查，并通过穿刺活检进行组织病理分期。SCLC局部症状及全身症状与NSCLC相似，局部症状包括咳嗽、呼吸嘶哑、胸痛、咯血、声音嘶哑等；全身症状包括体重下降、虚弱、厌食、发热等；其中，副瘤综合征是SCLC特有的全身症状，包括异位激素相关综合征，免疫介导的神经综合征等[。此外，由于SCLC生长迅速，早期便出现广泛转移，其中纵膈淋巴结转移最常见(66%-80%)，其他常见转移部位还包括肝脏、骨、肾上腺、骨髓、脑、腹膜后淋巴结、锁骨上淋巴结、胸腔积液、对侧肺、软组织等。毫不夸张的说，SCLC可转移到全身大部分重要器官组织，这也是导致其预后不佳的主要原因。

一旦发现患者出现上述临床表现，应及时对患者进行胸/腹/盆腔CT、脑MRI、PET等影像学检查，并通过细针穿刺或者活检明确诊断分期。与NSCLC不同，目前临床中普遍使用退伍军人组织分期系统对SCLC进行分期，其中约65%的患者诊断时已处于广泛期[3,4]。

表 1. 小细胞肺癌的分期及发生率

SCLC—亟需新的治疗方案[4,5]

病例分享1

病史介绍：

张XX，58岁，吸烟30年余，平均3包/天，2017年因“咳嗽，胸痛1月”就诊。经查体、胸上腹部增强CT、头颅MRI及骨扫、活检最终确诊为局限期SCLC。

治疗经过：

2017年10月-2018年2月期间，EP方案一线治疗持续6个周期，后续跟进胸部放疗，肿瘤持续缩小。治疗停止4个月后，即2018年8月CT检查发现原发肺部肿瘤增大，并出现肝转移，采用伊立替康+阿帕替尼治疗14个周期，10个月后疾病再次进展；目前采用PD-1抗体+阿帕替尼治疗，病情稳定。

病例来源于郑州大学第一附属医院

病例分享2

病史介绍：

张某，74岁，吸烟30年，平均10支/日，戒烟2年，2018年5月因“咳痰伴胸痛1月”就诊。经CT、彩超、全身骨显像、MRI、活检等最终诊断为广泛期SCLC、IV期前列腺癌、腹主动脉瘤。

治疗经过：

2018年8月-10月期间，针对广泛期SCLC采取依托泊苷+奈达铂一线治疗4个周期，尽管达到PR，但第4个周期因4级骨髓抑制伴肺部感染而中断化疗。二线改用安罗替尼，3个月后复查显示疾病进展。三线不得不重启减量化疗，1个月复发再次发生疾病进展。四线伊立替康+阿帕替尼治疗后疾病仍快速进展，随后采用PD-1抗体+安罗替尼治疗，使肿瘤退缩，且无明显不良反应。

病例来源于郑州大学第一附属医院

目前SCLC的一线标准治疗方案为依托泊苷联合铂类化疗。从上述两个病例不难看出，SCLC患者一线化疗后快速缓解是个“假象”，患者1年内便出现进展，并且可能发生严重不良反应，导致化疗应用受限。近年来，对SCLC治疗方案的探索从未停息。然而，对其他化疗的探索结果乏善可陈、分子靶向药物临床试验也多以失败告终，亟需新的治疗方案改变现状。

柳暗花明-免疫治疗在治疗SCLC中大放异彩

研究发现SCLC具有很高的肿瘤突变负荷(TMB，约为7.37mut/Mb)，该发现提示免疫治疗可能对SCLC有效。随着研究深入，越来越多的证据证实免疫治疗与化疗具有协同作用[6,7]，并且该结论得到了临床数据佐证，免疫治疗已成为治疗SCLC的有效武器。

【春暖花开之IMpower133】三十年来首个改变指南的ES-SCLC一线免疫治疗方案

IMpower133研究[8]是一项III期双盲、随机对照研究，纳入403例患者，随机分成阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂(EC)组(201例)与安慰剂+EC组(202例)，经过4周期的诱导化疗后序贯阿替利珠单抗维持治疗或安慰剂维持治疗，直至疾病进展或失去临床获益。主要研究终点为总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。

结果显示，与单纯化疗相比，阿替利珠单抗联合化疗可显著延长中位PFS(5.2个月 vs. 4.3个月，P=0.017，图1)和中位OS方面(12.3个月 vs. 10.3个月，P＜0.0069，图2)，疾病进展风险和死亡风险分别降低了23%和30%死亡风险。

图1. IMpower133研究PFS结果   

图2. IMpower133研究OS结果

IMpower133是近三十年来首个改变指南及临床实践的ES-SCLC一线免疫治疗方案。继2018年9月25日IMpower133研究发表于NEJM后，同年10月NCCN指南便对ES-SCLC一线治疗推荐做出同步更新。2019年，FDA和EMA先后批准阿替利珠单抗联合化疗用于ES-SCLC一线治疗。2020年2月13日，阿替利珠单获得NMPA批准上市，将惠及更多中国患者。

【锦上添花之CASPIAN】再次佐证免疫治疗可延长ES-SCLC患者生存期

CASPIAN研究[9]是一项随机、开放标签、全球多中心III期临床试验，纳入805例ES-SCLC患者，随机分成三组，durvalumab联合标准化疗组、单纯化疗对照组以及durvalumab+tremelimumab+化疗组。主要研究终点为OS。

结果显示：与单纯化疗相比，durvalumab联合化疗可显著延长中位OS(13.0个月 vs. 10.3个月，P=0.0047)，死亡风险降低27%。继IMpower133研究之后，CASPIAN研究再次证实免疫联合化疗可作为一线治疗可显著延长ES-SCLC患者的总生存期。

总结

目前，在SCLC免疫联合治疗的探索中，IMpower133已取得举世瞩目的成果。同时，因为免疫治疗的出现，改变当前SCLC治疗的格局，更多的患者因免疫治疗而受益。未来，相信会有更多的免疫治疗方案出现，我们期待免疫治疗会为患者带来生的希望。

参考文献

1. World Health Organization. Internatioanl Agency for Research on Cancer.2018.

2.Jackman. Lancet. 2005;366:1385.

3.Alvarado-Luna. Transl Lung Cancer Res.2016;5:26.

4.Sabari, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14:159.

5.Saleh. Immunotherapy. 2019;11:457.

6.Wargo. Semin Oncol. 2015;42:601.

7.Shafique. Expert Opin Bio Ther. 2019;19:225.

8.Horn. NEJM. 2018;379:2220.

9.L. Paz-Ares, et al. Presented at: IASLC 20th World Conference on Lung Cancer;September 7-10,2019;Abstract OA02.02