《自然》子刊：阻断CD36，大幅度提高免疫治疗效果

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《自然》子刊：阻断CD36，大幅度提高免疫治疗效果 " L* j' E& ?; H1 R. @7 G$ x : p+ C5 L' j* h) k# e9 `: q1 t7 I 原创 与癌共舞 $ C! X- I' G1 c+ T+ ~5 p4 t" |                                 登录/注册后可看大图 / A6 ]/ A/ \2 V' A   U3 Q' y& U- G$ ^# ~ ! m0 N) K9 g4 [$ f1 X3 v                                登录/注册后可看大图 2 r4 ~4 ]% Y& ^  |2 K 4 _7 k/ j. r* Y1 o& g& b 3 q5 w/ g. D5 J! y( J 近日，瑞士洛桑大学的研究小组取得一项新成果。他们发现阻断CD36后，肿瘤内的浸润的调节性T细胞减少，杀伤性T细胞则明显增加，从而抑制肿瘤的生长，同时免疫稳态并没有被破坏。不但如此，阻断CD36还可以和免疫治疗联合使用，进一步增强对肿瘤的杀伤。相关研究发表在了《自然·免疫学》杂志上。 " ?4 k. w6 D( `6 D% e                                登录/注册后可看大图 , K1 T- m+ \# T2 x 5 ~' x- a( h4 {" y0 q' _ 8 C  v- V1 d/ H* K5 x, X# O 在免疫系统中，杀伤性T细胞和调节性T细胞是一对背靠背的好搭档，在杀伤性T细胞对病原体和异常细胞大开杀戒的同时，是调节性T细胞保障它不会伤害健康组织。 + N5 J; s: W. D$ U4 `6 _ & s( [2 F1 J2 u6 w1 G8 v 我们知道，在恶性肿瘤中，肿瘤免疫抑制是肿瘤微环境的最重要特征之一，通过免疫抑制微环境，肿瘤细胞可以逃避机体免疫系统的识别和攻击，产生免疫逃逸。既往研究发现，杀伤性T细胞在肿瘤中的浸润会激活一些免疫调节机制，把调节性T细胞也招募到肿瘤中。这些调节性T细胞就会产生“叛变”，抑制了杀伤性T细胞杀灭肿瘤细胞。 6 b) i! B1 L8 ?& a, a: u5 l 如果能靶向性地抑制肿瘤中的调节性T细胞，是不是能让杀伤性T细胞提高抗肿瘤免疫能力，同时又不影响正常的免疫调节功能？ ! X2 Q( L# T8 N- t) F 3 S1 R  \( L" O/ i8 U, Z 为了探索这个问题，首先就要知道调节性T细胞是如何在肿瘤微环境中安定地生存的。瑞士洛桑大学研究人员首先分析了一些乳腺癌患者的调节性T细胞的基因表达特征，并且比较肿瘤中浸润的和外周循环中的调节性T细胞的差异。 0 v# \0 j4 C0 U2 a5 W 他们发现，这两类调节性T细胞的参与脂质代谢的基因表达差异很明显，其中就包括CD36。CD36是一种脂肪酸受体，负责脂肪酸的识别和细胞跨膜转运，CD36能帮助肿瘤细胞从周围环境中摄取脂肪分子，这些脂肪分子成为这些细胞转移的能量来源。在肿瘤浸润的调节性T细胞中，CD36的表达水平更高。 " a: e% P" m8 g3 Q1 ~! U* o' G" C2 { 1 t9 K) Z1 l0 Z& O. M                                登录/注册后可看大图 肿瘤内调节性T细胞脂质积聚及CD36表达增加 2 z# I! Y! I4 P* F+ h4 C 不仅仅是乳腺癌患者，研究人员在人肺癌细胞和黑色素瘤细胞体外模型，以及黑色素瘤和肠癌小鼠模型中都发现了这一现象。 在多种肿瘤模型中都发现了这一现象，说明这并不是一个偶然的事件，而是普遍存在的。接下来，研究人员对CD36表达水平的影响进行了研究。 他们构建了调节性T细胞特异性CD36缺陷型小鼠，来观察缺乏CD36是否会对免疫系统产生破坏。结果发现，缺少CD36也不会影响T细胞激活标志物，以及调节性T细胞的标志性分子Foxp3的表达。CD36对免疫系统稳态的维持不是必需的。 而肿瘤内促炎细胞因子干扰素-γ（INF-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）的水平明显增加，这意味着，CD36的存在阻碍了CD36抑制肿瘤内调节性T细胞产生促炎细胞因子的能力。 ) b# u7 `7 y4 ] 除此之外，CD36的缺失不但影响了肿瘤内调节性T细胞的功能，还减少了它们在肿瘤中的聚集。荧光染色实验结果显示，CD36缺失并没有影响肿瘤内调节性T细胞的增殖，但是促进了细胞的凋亡。既往研究发现，线粒体与调节性T细胞的抑制功能和生存密切相关。 5 x/ \/ ~3 E6 x: [9 r) R4 n- g 研究人员推测，肿瘤内调节性T细胞的CD36表达增加可能是通过调节线粒体适应性来响应肿瘤微环境，改变了代谢途径，帮助调节性T细胞更好地生存。随后的实验证明了他们的推测。 那么CD36是通过谁来调节线粒体代谢适应性的改变的呢？这究竟是哪个基因进行调控的呢？通过对比发现，肿瘤内调节性T细胞的参与PARP通路的基因表达增加，而CD36可以通过线粒体激活因子PARP-β和PARP-γ依赖性的方式增强对线粒体活性的调节，来改变代谢。 6 x1 b* X$ X  x/ O 经过逐一实验，研究人员将目标锁定在了PARP-β上。PARP-β途径的激活使得肿瘤内调节性T细胞线粒体膜电位增加，凋亡减少，在不缺失CD36的情况下，PARP-β的激活还增强了CD36的表达，进一步提高了肿瘤内调节性T细胞的代谢适应。 - C) _4 D" x/ A8 m $ A" l3 w) w* z2 v% x. C, c0 m+ ^) e9 c                                登录/注册后可看大图 ( n, E6 K8 t' o" M 4 u% m+ G% `% z" q; I 最后，为了验证抗癌效果，研究人员制作了靶向CD36的单克隆抗体，并对黑色素瘤小鼠进行了治疗。结果发现，肿瘤中调节性T细胞的水平降低，杀伤性T细胞的浸润增加，显著抑制了肿瘤的生长。 然而，肿瘤中杀伤性T细胞的耗竭也是常常出现的问题。单独抑制调节性T细胞可能是不够的，还需要一些额外的“助力”。研究人员尝试将CD36单克隆抗体和免疫治疗结合起来，同时使用阻断CD36和PD-1。 他们将小鼠分为四个小组：第一组是普通肿瘤小鼠（蓝），第二组是调节性T细胞CD36特异性缺失小鼠（红），第三组接受PD-1治疗的小鼠（黑），第四组为同时阻断CD36和PD-1治疗的小鼠（绿）。 结果发现，与其他三组相比，联合治疗对肿瘤细胞的杀伤力更为强劲，也延长了小鼠的生存期，超过50%的小鼠活过了28天。                                 登录/注册后可看大图 / {, y+ a' o8 J& X1 ?9 l   c4 P# y1 m9 F% e2 f& X 这项研究表明，CD36让肿瘤中的调节性T细胞在代谢方面异于其他调节性T细胞，使它们能更好地适应肿瘤微环境，抑制了杀伤性T细胞杀灭肿瘤细胞。靶向抑制CD36，则会令肿瘤中的调节性T细胞“弃暗投明”，这或许可以成为新的抗癌疗法或是辅助抗癌疗法。   h; J+ j" V' R6 g5 @& F" S7 b

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这个阻断CD36，目前还没有形成药物是吗？

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