ALK抑制剂比较, G3 X. \, a5 H0 Z9 j" V
1、基本信息
& b, m* i) k, x( o. h o% I药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
1 n s. l( O; vCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市! Y# v. i4 v4 n! J' }: f- H
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床: m: I3 X, w9 G
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
' V( S' ]* l7 ~: \, k! AAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市# P9 L5 R- W4 @0 C8 F" j* Q
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
4 K5 f5 t9 c5 C2、有效率比较& C8 V/ p7 S0 I9 B4 v9 A
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力( M8 R; ^8 C# t# K
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
2 g" P' u# c1 Z$ v" R61%（N= 190） 9.8月7 `' J4 A# j0 Y
11.2月 无7 n' N) W/ t5 F6 r4 Y1 J, Z6 a
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
5 b4 F; K7 w; z+ eCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强* e- z) i1 r \& v, v& }
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
3 n& ~' r6 _3 R9 aCrizotinib耐药
; L ?% M7 l9 z) T+ C( vCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
6 i5 n$ }( x3 ?' j: R54.5%（N= 47）
. |( ]0 u% C5 d: _0 N/ h, |59.5%（N= 37） 12月
9 O% m* R E v; W/ Z5 l% H>4月1 J8 j! o0 \, W& m( o4 }$ C
5月 强
( C! z0 s9 ?) g3 o/ a0 e; ePF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
, [5 \. v, a) \. F+ u+ e$ ?' ?- o注：9 l6 j0 y8 l) f
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
! @5 |7 a$ v' z6 B E5 |# r- T
# ^: o6 ]8 ?- T% A4 H# |1 X" Z
1 B4 b9 g+ H& L# B% D1 f0 m. q' [% r' f+ o5 B
0 d4 H5 D: U3 H& e8 g0 e9 M! [: O9 b( f3 O
' \1 k9 Z9 O! @! ~$ k0 o
3、副作用比较
- @" f: }& Y" a（1）Crizotinib/克唑替尼
4 ~$ I/ [; q4 }. D0 x( V* [! _在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。9 o' ]( B2 G h" J: Q8 w9 {0 U
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
1 O+ ?% w# F9 b临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。% ^. _# ], h8 n: l$ _6 Y
（2）AP26113. @/ y8 k* Q9 b, j- R+ g' ~, X# n
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。; h, i# B' j% Q" r) H+ i4 X
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。: a$ w2 v) U/ i' {* K
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。$ A2 b& s" e3 a: G, _3 o b6 z
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
: t+ }1 {6 {1 Q9 T# \ 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。" u3 Y Q/ F) Q" x* o% l" h, Q# z
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。5 u1 P9 A. R6 z
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。; y$ s) ?! L3 |3 O
（4）Alectinib/CH5424802
& v+ c( g- ?) L2 x& C 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
/ ~) v( u/ j6 C: ^! V1 e, h（5）PF-06463922
: ~: P2 |7 F9 Z* q( v( I3 y g6 v 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。# v+ s6 P* _) o' Q8 m9 G" p: Z
4、ALK耐药情况" J: v" J4 D4 B: e6 _" _
3 p( J& b: I1 k
; s1 T1 k, ^( n/ |& L9 Z
! j; r- d& d( w/ ?( K; Y
7 C; [$ P( }! B% w5 {* d: G
5 D1 h4 a; N& z! @$ c/ k; f4 y
}- X, r& n2 B/ @( P
7 c4 p" M3 o, `. v( O
+ G K5 @# e% A1 K4 P0 ?5、靶点比较$ g! h! V, ^4 {
. W D' F, N0 q2 g0 OALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
. |; B2 N" l6 o! C$ }/ Z! {L1196M（最常见） × √ √ √ √: m: z) Y9 U' F+ M
G1269A（较常见） × √ √ √ √( o2 ~* m9 j" [' Y$ E3 a
S1206Y × √ √ √ √9 d" v4 L7 l# \3 ?$ t3 F
G1202R × √ × × √
% z1 z% f F/ \1 e$ c1151Tins × × × √ √
! \6 H$ N9 }) _: m; D% x: gL1152R × √ × √ √0 I) z. C1 Z- T
C1156Y × √ √ √ √% P8 R0 q; N H. N6 H7 A- ^
F1174L √ √ √ √ √+ x0 ^# @/ v/ z
I1171T × √ √ × 缺数据
/ o" T) a0 |/ X' q+ r$ D% q% {" wV1180L × √ √ × 缺数据# C" X3 w% U; h& H r
ROS1耐药 + J" G) D* y% e8 i
G2032R × × × √ √
. D) o* K; r0 _1 u, y% I( X+ s0 e* w( `" r9 r6 @8 j) P9 U" N
5 b2 H* R4 b. _' J! S
6、使用顺序（仅供参考）
+ D* K8 N/ J! x& C. d6 n ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
% h- o( X5 l& q) `- @, w& _9 b9 P& W 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
4 k4 `/ ^5 E s% g+ u& f ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。( M' T ~- {1 W
7、小结4 E7 L' I- x4 o& L3 |2 i# t4 T7 c
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注' f0 l7 A" Y- U
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - : {- U2 }1 b8 H- `0 [. X
AP26113 **** **** ** ****
9 V/ f6 T: P3 ?Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
* Z: `) y8 K% V6 _Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** * X9 i3 ~# T7 k. M1 ]
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
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显身卡
