探爸抗癌MVP之路—“灾难始终慢我一步

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故事的开始，总有些雷同，2018年7月，探爸病理确诊晚期肺腺癌骨转，肾上腺转移，我从未如此真实的感受恐惧—死神来了。

Heinrich's Law 认为，事故的发生不是一个孤立的事件，尽管伤害可能在某瞬间突然发生，却是一系列事件相继发生的结果。
从2018年2月的轻微咳嗽，体重减轻，脚踝骨水肿，到同年5月全身乏力，双腿疼痛，明显的杵状指，咳嗽频繁，它来临之际，确实遗漏了很多蛛丝马迹，而我们却以为它这次是在开玩笑。

我想起2000年风靡全美的恐怖悬疑电影《死神来了》系列。在危险来临之前“The first time death found them. The next time death warned them”所以，死神是遵循游戏规则的，会给出线索和提示。

很多人曾经用“幸运”来形容探爸的抗癌MVP之路，事实却没有别人说起来的那么轻松，更像是在被死神计划下的一次次追逐。当医生第一次提到探爸的生存期只有两个月时，死神已经挑衅了我们原本幸福和谐的家庭，然而，我从未妥协过这个结果，并将这份死亡通知书拒之门外。
任何被设定的程序，规则，都有bug，晚期肺癌患者的KM线也一定存在例外，而这个bug，就是“biomarker”。成功不一定有捷径，但大可有一些秘诀。通过梳理探爸的血清标记物，结合临床特征，和药物起效机制，我发现了父亲针对抗肿瘤疗效相关的biomarkers。这也是改变探爸生命轨迹的“扳道”。

JAMA oncol上发表了一项关于免疫检测点预测模型的研究，在36种单独变量中，CD8+T细胞的丰度是预测价值最高的标志物。三个变量整合TMB+eCD8T+Fpd1，ORR（Spearman R = 0.90; P < 4.1 × 108)，通过对肿瘤浸润免疫细胞定性、定位、定量，并根据陈列平教授的观点，结合PD-L1和CD8+ T细胞的表达情况分析免疫微环境，探爸的PDL1高表达，CD8＋T浸润，KRAS携tp53，无疑是KM线上通过biomarkers被筛选出的outlier。

在国内免疫并不成熟，无其他临床获益提示的“死神设计”中，我们通过寻找bug，硬是杀出了一条生路！
然而，命运不曾放过谁，一切的发生总是偏离我门预想的航线，2018年11月，在接受O药的第2个月，我们经历了5%概率的假性进展， “它”开了个大玩笑。

“当你活成一道光源，靠近你的人就能感受到温暖，这才是真正的正能量——陈果”。
这一年，我认识了“橙子”。每当鹰版和前辈们提到他，总会给予难得的“肯定”。在橙子父亲去世后，仍然能留在这里，通过对临床数据敏锐的解读，对医学严谨的态度，默默的帮助着每一个人，这份坚持和执着令人动容。2018年pd1刚刚在国内上市，无论是临床应用还是副作用处理，仍然没有明确的指针，探爸的“假性进展”，在临床判断上，成了“盲区”，我们没有明确的评估标准和判断依据，在踟蹰不前的时刻，橙子通过对探爸体感，血清标记物，整个治疗过程的观察，准确的判断出了“假性进展”，为后续治疗，指明了方向。时隔多年，专业沉稳的处事态度仍记忆犹新。
2019年1月～2019年4月期间，探爸的原发灶转移灶持续缩小近乎消失，而SCC却在监测中持续上升，到底是哪里出现了问题？鳞状上皮细胞抗原（SCC）常表达于宫颈，头颈，食管，肺，气管等相关恶性肿瘤，通过4个月来所有影像资料的连续对比，以及血清标记物的动态观测，我发现4R组淋巴结的形态变化与SCC的走势高度相关，而它正悄无声息的欲试侵犯父亲的气管和血管直至“上腔静脉综合症”。

免疫治疗的“分离反应”又一次以小概率倒霉事件发生在探爸身上，我们从不幸运，只是格外努力罢了。当“死神小哥”再次发出约战邀请，我已经做好了充份准备，梅奥医学中心的Alex Adjei教授曾经在访谈中提到，“接受原PD1/PDL1治疗进展，又接受其他治疗后重启PD1/PDL1抑制剂，可以获得成功”。探爸暂停O药治疗，穿插两次化疗后，再重新启用ICI，达到影像学CR肿瘤标记物持续正常的完美效果，至今令人津津乐道。
然而，PD1对我们并不友好，在种种明显副作用下，我们尝试了暂停免疫治疗。
这也让我重新思考了一个深刻的问题：“如何预测分析治疗中的风险和收益？”在整个抗癌过程中，我们普遍把注意放在了肿瘤的尺寸上，却往往忽略了致命的副作用。狡猾的“死神“不仅设计了通往天国的小路，还在道路两端布满了层层陷阱。探爸在一型糖尿病，甲减，胰腺炎，心功能等2.3级副作用下，被迫暂停ICI治疗。

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2019年10月，探爸在享受着空窗的快乐，还和老伙计们一起逛美丽的天安门，吃了老北京烤鸭，他却不知道，危险正在慢慢逼近，而我也细心的观察到微妙的变化。
2019年11月，伴随着SCC的上升，4R组淋巴结仅仅一个月的时间，快速增长至穿透气管，北京301医院对整块组织做了全面的免疫组化，确诊为未分化大细胞肺癌无基因突变PDL1低表达，ki67:70%+……,我还清楚的记得，拿到报告的那一天晚上，我一个人坐在北京火车站整整哭了2个小时，你经历过绝望吗。
“那一天，我看了44次日落”。
总有人说我们“幸运”，你知道每次跟“死神”擦肩的感觉有多恐惧吗？我无数次的抱怨过命运的不公平，为什么是我，为什是我善良朴实的父亲？！不仅这样，因为ICI临床指南证据的缺陷，我父亲前沿的治疗方案饱受争议和压力，而这些答案，也随着Keynote，Checkmate,PACIFIC数据的发表，逐渐被证实。对于一个单亲家庭来说，父亲的抗癌之路到底有多难？
2019年末，我参考了近年来三期肺癌放疗的临床资料，细致到不同铂类诱导放疗、免疫的差异，化疗药物的选择对放疗效果及预后的影响，免疫联合放疗的机制与时机选择......并有幸学习了MD张玉蛟教授关于放疗联合免疫的多项研究，在教授的提点下，为父亲选择了最优剂量，靶区，ICI联合方案，于2019年末，接受了同步放化联合K药的治疗。爸爸的生日，是在外地病房里过的，那天我们一起去公园里爬树摘果子吃，还买了几只大闸蟹庆祝，看着他体力，状态一天天恢复，我才觉得“人间值得”。

感恩于这些年来，一直陪伴并鼓励着我的患友和主治，是你们在我一次次跌倒的时候，用力的拉了我一把，我记得橙子说过一句话，受益匪浅“不要只顾着治疗，多一些陪伴”，正是这个道理，让我懂得了珍惜和父亲一起度过的时光。2020年初，探爸体感越来越好，不仅陪我滑雪自驾游，还跟大院里的爸爸团们一起远行登顶峨眉山，癌症从未打倒两个积极乐观，热爱生活的父女。

在这样祥和欢乐的气氛下，它来了，它来了，它带着礼物走来了……
2020年4月严重乏力，口渴，多尿，心率过速，嗜睡，血压不稳，短短一周时间体重下降10余斤，这快速的病程进展，并非“复发”那么简单。我和主治把注意力聚焦到了免疫3级副作用“一型糖尿病”上，结果检测血糖发现high值33＋，明显脱水，高度怀疑酮酸中毒，当即打了120入院急救，这份久违的大礼包还是在及时救治下化险为夷。内分泌科主任说，再晚来几天，就可能出现器官衰竭，无力回天了。

“灾难始终慢我一步”
随着同步放化联合免疫的效果逐渐明显，完美疗效带来的副作用也在日益暴露，经住院检查，探爸除了致命的一型糖尿病酮酸中毒症，还有严重的外周神经损伤，心血管损伤，危险始终伴随着我们，免疫治疗的副作用不容轻视，特别是因2，3级副作用停药，二次挑战免疫治疗的患者，需要严格监测相关指标，经过免疫专家MDT会诊讨论，我们决定终身停用PD1-anti。

2020年7月，探爸停药3个有余，状态逐渐转好，期间经手术检查病理PCR,肿标稳中有落。我们父女俩也没闲着，浩浩荡荡的和部队大院的爸爸团们一起自驾几千公里，去了中国最美的草原，大兴安岭，北极村。我问爸爸，你有什么心愿，爸爸说：“要健康，要活到80岁，照顾着女儿变成老小孩，才放心。”

很多人，都还记得我在2019年末说过的一句话
“这辈子，赢这一次就够了。”
故事的结尾，总各有不同，就像斯皮尔伯格的电影，总为下一部留下悬念，我们要无时无刻对敬畏生命，对于晚期肺癌患者更是如此，因为“凶手”，都喜欢重返作案现场，它从未真的离开。”

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