《Cell Reports》| 转移癌不再无药可治！！！

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转移癌不再无药可治！

近年来，肿瘤发病率愈来愈高，严重危害着人类健康。原发性肿瘤一旦发生远端转移，多发展为恶性肿瘤，甚至有可能是癌症晚期，治疗效果并不理想，复发转移概率高，现已是导致肿瘤患者死亡的主要原因。甚至有比喻称与癌症作斗争就像“打地鼠”游戏---即使原发肿瘤被切除，这种疾病也会在其他器官中复发。可见，转移癌是多么“顽固不化”。

Harry Perkins 医学研究所的科研团队为这个医学难题找到了解决方案。其在国际期刊《Cell Reports》发表了文章Remodeling of Metastatic Vasculature Reduces Lung Colonization and Sensitizes Overt Metastases to Immunotherapy，开发出一种可以有效抑制癌症扩散与转移的药物。

                               
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图源：Cell Reports

科学假说

文章的第一作者何波博士的早期实验研究表明，肿瘤细胞因子与血管靶向肽的结合体（LIGHT-VTP）可以重新编程实验性脑肿瘤的血管。LIGHT-VTP可将脑肿瘤血管转化为存在于淋巴组织中的特殊血管---高内皮微静脉（HEV），其是淋巴细胞定向归巢的关键。HEV增多会诱导肿瘤内淋巴结样组织的形成，使得大量淋巴细胞对肿瘤起到浸润作用，进而有效地对抗脑肿瘤的转移与扩散。

                               
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图源：The Journal Of Pathology

在新的研究中，何波博士研究了携带皮下生长肿瘤的小鼠的肺血管，发现肿瘤“远程”改变了肺血管，使肺血管渗漏并出现大量细胞外基质沉积。这可能为原发肿瘤的转移和扩散创造了有利的土壤。参考之前的实验成果，何波博士推测LIGHT-VTP可逆转病理性血管表型，有效抑制转移瘤细胞在肺组织中的定植。

异常的肿瘤血管

肿瘤血管的形成是指肿瘤细胞诱导的微血管生长以及肿瘤中血液循环建立的过程，是肿瘤发生、生长、浸润与转移的前提条件。随着对肿瘤发生机制研究的不断深入，肿瘤血管形成在肿瘤发展中具有越来越重要的地位，抗肿瘤血管生成为肿瘤治疗开辟了一条新的道路。

异常的肿瘤血管通常具有不连续的基底膜、松散的内皮连接细胞、通透性增加且血流不连贯等特征，这些异常特征限制了药物的靶向传输，抑制了肿瘤中T淋巴细胞的攻击能力。肿瘤在向远端器官转移前，会通过释放特殊物质破坏正常血管的结构，从而使其更易于渗入其它器官中的血管。

如果对上述过程进行干预，切断原发性肿瘤组织与转移性位点的“对话”，就可有效阻断肿瘤的转移，同时使原本对免疫检查点阻断(ICB)治疗不反应的肿瘤变得敏感。

肿瘤坏死因子LIGHT

LIGHT属于肿瘤坏死因子 (Tumor Necrosis Factor, TNF) 超家族, 又称TNFSF14, 广泛表达于全身各个组织和器官, 在活化的T细胞和未成熟树突状细胞中呈现高表达。LIGHT参与多种生物学过程, 如伤口愈合、纤维化、骨骼肌再生、干细胞分化等。

LIGHT在体内有3个受体HVEM、LTβR和DCR3，与LIGHT结合后发挥不同的免疫调节作用。其中可溶性受体DCR3缺少跨膜和信号区域而没有信号传递功能，是LIGHT的非功能性受体。而HVEM、LTβR同为跨膜蛋白，与LIGHT结合后向细胞内传递相应的信号。

血管靶向肽VTP

血管靶向肽VTP，由于其氨基酸序列，也被称为“ CGKRK”，可以特异性的靶向于肿瘤新生血管和肿瘤细胞。VTP多肽的受体是硫酸乙酰肝素，该受体高表达于胶质瘤新生血管内皮细胞和胶质瘤细胞表面，而在正常组织细胞中不表达，具有很强的特异性。

同时，VTP多肽是一种具有肿瘤细胞选择性的穿膜肽，它能识别和结合肿瘤组织或血管表面的特异性受体或标志物，从而成功地携带大分子物质进入细胞发挥生物学活性。

而且与其他靶向载体不同的是，VTP能特异性靶向肿瘤淋巴管,而不靶向同一肿瘤的血管,这表明其不但可以识别结合原位肿瘤,还能识别并结合血管源性或转移性肿瘤。

VTP作为靶向分子，用于修饰肿瘤坏死因子LIGHT，两者的结合体（LIGHT-VTP）有望靶向作用于肿瘤异常血管从而起到治疗效果。

肿瘤坏死因子药物LIGHT-VTP

LIGHT-VTP可抑制原发性肺肿瘤转移

为了探讨LIGHT-VTP抑制转移瘤的潜力，研究者以携带皮下肿瘤的小鼠为研究对象，进行了临床前实验。荷瘤小鼠分别根据新辅助方案（术前给药）和辅助方案（术后给药）进行LIGHT-VTP治疗。

• 新辅助治疗：将LIGHT-VTP注入荷瘤小鼠体内，然后通过手术切除原发肿瘤，并在两周后检查肺转移瘤的发展情况。
• 辅助治疗：切除原发肿瘤后，注射LIGHT-VTP于荷瘤小鼠体内，同样在两周后检查肺转移瘤的发展情况。
• 两种治疗方案均遵循癌症患者常规施用的临床治疗方法。
  

结果显示无论新辅助治疗还是辅助治疗，LIGHT-VTP都能抑制癌细胞的肺部定植，而空白组（未注射LIGHT-VTP）的小鼠肺部出现了较严重的转移瘤。

                               
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LIGHT-VTP新辅助治疗与辅助治疗效果

图源：Cell Reports

靶向肿瘤细胞因子LIGHT-VTP可有效抑制癌细胞的转移主要是因为：

• LIGHT-VTP阻止了癌细胞从原发肿瘤部位“逃逸”，其可通过增加原发肿瘤中的内皮屏障完整性来“围堵”癌细胞，从而限制癌细胞的活动范围。
• LIGHT-VTP可使肺血管的渗透性降低，癌细胞不易浸润到肺组织，从而阻止癌细胞发生转移与定植。
  

LIGHT-VTP亦可治疗肺部转移性肿瘤

既然LIGHT-VTP可以阻止原发性肿瘤的转移，那么对于已发生转移的肿瘤，LIGHT-VTP是否还会起作用呢？为了探寻这个问题，研究者建立了新的小鼠模型，通过静脉注射癌细胞，在携带黑色素瘤的小鼠（B16小鼠）体内建立了肺部肿瘤转移灶。

虽然此模型不能完全模拟病理条件下肺部转移灶，但在临床实验中，亦可用来评估转移性肺疾病的发展情况。向新建小鼠模型注射LIGHT-VTP后，小鼠淋巴组织中出现了大量的特殊血管HEV（高内皮微静脉）。

HEV增多会诱导CD8+ T细胞的形成，而CD8+ T细胞正是杀死肿瘤的关键。大量的CD8+ T细胞可充分浸润已扩散的肿瘤细胞，进而杀死肿瘤细胞，有效延长小鼠生存期。实验结果表明LIGHT-VTP对已转移的肺肿瘤也有治疗效果。

                               
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LIGHT-VTP对转移性肿瘤的治疗效果

图源：Cell Reports

LIGHT-VTP与αPD-1联合使用转移瘤清除率更高

为了进一步验证LIGHT-VTP抗肿瘤转移效应与免疫疗法的关系，对肺中定植了转移瘤的B16小鼠进行如下图治疗方案：① 单独使用LIGHT-VTP；② 联合使用LIGHT-VTP与α-PD1；③ 不使用任何治疗手段（空白组）。

                               
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小鼠模型治疗方案

图源：Cell Reports

实验结果显示，与空白组相比，单独使用LIGHT-VTP治疗的小鼠肺部转移瘤发生了萎缩并且肿瘤数量锐减。LIGHT-VTP与αPD-1联合使用治疗后，效果进一步加强，对转移瘤的清除率更高。从下面小鼠肺部解剖图可以更直观地了解治疗效果：

                               
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LIGHT-VTP、LIGHT-VTP/αPD-1、空白组疗效对比

图源：Cell Reports

前期实验已证实，若对该小鼠模型单独使用与LIGHT-VTP同等剂量的LIGHT，或是单独使用αPD-1，均没有攻击转移瘤的效果。VTP主要起靶向定位的作用，可使LIGHT有效作用于异常的肿瘤血管，促使变异血管正常化，因此只有两者结合才可发挥疗效。

另外，LIGHT-VTP可增强免疫细胞对原位肿瘤的浸润，所以LIGHT-VTP与αPD-1联合使用可使原本对αPD-1抑制剂治疗无效的肿瘤也变得有效。

文章要点回顾

据报道90%以上的癌症患者死于癌症转移而并非原位肿瘤，故迫切需要一种抗肿瘤转移的药物来延长患者的生存期。此研究模拟了病理条件下的肿瘤转移灶，进行了小鼠临床前实验，结果表明靶向肿瘤细胞因子LIGHT-VTP可以“一石二鸟”，既能预防肿瘤转移又能用于已转移肿瘤的免疫治疗。其能发挥药效主要归因于以下几点：

• LIGHT-VTP可靶向作用于异常的肿瘤血管，改变肿瘤血管的微环境；
• LIGHT-VTP可恢复原发性肿瘤血管的完整性，防止其外渗；
• LIGHT-VTP可使转移灶中的血管正常化，扼杀已转移肿瘤；
• LIGHT-VTP可使难治性肺转移对αPD-1抑制剂敏感，两者联合使用抗肿瘤转移效果更佳；
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文章概述图

图源：Cell Reports

总结

肿瘤坏死因子(TNF)是迄今为止发现的抗肿瘤作用最强的细胞因子，是所有细胞因子中唯一具有直接杀伤肿瘤细胞的因子。现在已经出现命名为“肿瘤坏死因子”的药物，用以治疗重症患者。

2003年，国内也是世界上第一例突变体新型人重组肿瘤坏死因子（nrhTNF）获批上市。其商品名为“天恩福”，为国家一类生物制品抗肿瘤药，也是目前唯一能够用于静脉注射的重组改构人肿瘤坏死因子。

虽然已有肿瘤坏死因子获批上市，用于恶性肿瘤的临床治疗。但天然TNF全身给药可产生诸多不良反应，令患者难以耐受，因此全身给药的天然TNF尚未在任何一国上市。

近年来国际上有关TNF的临床研究主要集中在与化疗药或其他细胞因子类药物合用，还有给药方式上（主要是局部给药：如肢体灌注、腔内灌注、瘤体局部注射等），探讨其对于某些难治性肿瘤的治疗效果。

LIGHT是TNF超家族的第14个成员，作为一种新的TNF超家族成员，通过不同受体的相互作用，可在诱导肿瘤细胞凋亡的同时，刺激T细胞的生长、活化，并在T细胞应答与免疫调节中起重要作用，故有望成为天然的TNF生物制剂，用于难治性肿瘤的治疗。

此篇文章作者将VTP作为靶向分子来修饰LIGHT，使两者的结合体LIGHT-VTP同时具有了治疗与靶向定位的作用，并通过临床前多种小鼠模型实验证实，LIGHT-VTP既可以抑制原发性肿瘤的生长，又可以杀死肺部转移性肿瘤。此篇文章对LIGHT-VTP生物活性及功能的深入研究，为肿瘤坏死因子药物的发展与临床应用奠定了基础。

该领域专家也对LIGHT-VTP的临床前研究给予了充分的肯定，给癌症患者带来了新的希望。相信在不久的将来，医学界一定能研发出更多的TNF生物制剂，用于肿瘤的临床治疗。

参考文献：

[1] He, Bo, et al. "Remodeling of Metastatic Vasculature Reduces Lung Colonization and Sensitizes Overt Metastases to Immunotherapy." Cell Reports 30.3 (2020): 714-724.

[2] Martinez-Usatorre, Amaia, and Michele De Palma. "A LIGHTning Strike to the Metastatic Niche." Cell Reports 30.3 (2020): 599-601.

[3] He, Bo, et al. "Vascular targeting of LIGHT normalizes blood vessels in primary brain cancer and induces intratumoural high endothelial venules." The Journal of pathology 245.2 (2018): 209-221.

[4] New drug may keep cancer metastasis under control. Science Daily.