“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

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与爱共舞论坛01-21 21:46
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本文作者：Vv
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关键词：

免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎

! ?" `! a1 Y' \* p: w2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，

: u: b5 F" s6 r* Q: Z: x免疫
: F: v/ _3 _: W2 q' R
9 }" E4 ]1 r9 d; G* O; H疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎

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症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。
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; r5 ]+ a* S+ l5 h0 K
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免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量
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7 e# A" ?# e, j8 o: @& U的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环
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境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的
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  L- Z) X( s, k- {' |- i2 O应答。

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PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2


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1 T" }) ]6 K9 G: X8 i结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除

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/ s, z: B  t$ ^- V" ~' I' w9 c活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。

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, {; X7 l2 J; \: j* d, H
: k) h- R; T3 X  R: P

在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体
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1 E7 U% e' e) L7 i% a. k0 ^0 z
2 P/ }8 q3 R; e* F( I' p6 N攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不
, _  i- l# c  s) g8 m
- g8 c& G' Q6 F/ q7 P$ H
良事件(IRAEs)。

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. C2 N- \5 [+ m9 w, K
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C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激

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时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。

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在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，

1 @) \2 Y+ \4 V( b

( c0 |# G' d( g# J7 _: ^$ g免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在

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' K: P5 ?8 }9 W6 Y$ P! A免疫治疗过程中的重要提示作用。



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病例一
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患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+
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一线治疗方案：国产免疫+化疗
3 ]& Y) g4 P$ l' z
+ d# [2 \1 e* p5 u8 p- i; B. t0 ~

患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气


促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异
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0 y& {+ Z& U4 ?& i4 A: r常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又

" Y8 V( s# t8 B" }/ Y( a1 R8 {2 A" d
, Y  ?/ l% y+ g$ e% V+ Y经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺

& n% q/ o# O, \1 G炎，抢救无效。
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7 B# b2 E) o4 k* \- v! m7 u, G5 _  N

病例二

患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+

一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。
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( X5 {5 I$ e3 s8 L( W. ~

患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血
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2 \# H& f% @# W% X* d* g/ ?( Z液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺

6 T: ^& J0 l/ k& K* a5 d叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐
: |( G* ^3 B' ]3 G
渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退
1 K8 B7 x5 T1 \1 c7 y  N. U
, s3 G; K- V, o3 s; b缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺
. P) ]% ?' b0 y6 v5 K) I9 \- r" ^
- H& }) b6 u8 g部重度感染患者不幸离世。
. u6 t5 ]; v0 I: ]3 g1 J# f3 ]( ~
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病例三

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患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+
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一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；
* w# g) M# u$ V4 H
二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；

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三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
' A' _, u" [$ b. M, T7 P1 v3 p0 P。

患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同
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+ t7 A7 d- n, s# O0 F7 ?5 s
时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像
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* F, z0 n& L: E; R, X! x
- S* p3 ?2 o% O& U学评估，肿瘤明显缩小。


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病例四
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1 P) M! c% O( j) l1 @0 ?2 e

患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-
: T8 f3 B( y, g& }4 F0 R/ h2 Z. m+ r7 A

* v: T; [+ P- Q1 c% H* @' BL1>50%+
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一线方案：卡博替尼；

1 F+ l$ k- F; d+ X  C4 V

二线方案：PD-1单药。

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患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症

4 m% W9 B8 A) g, _& f' R1 q
状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
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& }8 F& F" H) w% Z8 m缩小。
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病例五
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患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12



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一线方案：白紫+卡铂+K药


  J- u9 N- Z  a。

患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，
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在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白


13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间
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, `* q: @& r. h
抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。

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给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退
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( ~* K5 ~4 R' }9 Q9 u& D/ p$ h8 r( c

缩，近乎CR。

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( N/ y  s! m% ^# I" D* e: T

综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，

- ^2 Z; Z# @! {8 [+ b* l/ @

9 z5 d& ~# n5 i' O1 A
可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。



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免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始
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到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸

/ Y8 @( w4 n% U
$ z8 Z# G' U/ j& Q/ |' L痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃

影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥
" E. c& c8 b7 w1 N, j* T* W
漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。
" S  ?" V, Z, G% I# R

轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，


缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。

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( g9 K$ b4 t6 v/ T' V3 B' F

临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室
8 F. W  b6 q: [- T* B
% Z5 c7 R1 Q2 m1 j5 u( H
查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度

* Y4 }8 E: J& K) g' p6 Z
) e+ Y; }$ L5 T) _0 D# t高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过

程。


% I- u) d- J, Q7 \! i! u  c
" p* V7 g& G/ X1 ^$ u6 h, E

                               
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当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，




也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效


/ Q# f9 B* J3 j

2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治
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' T; o2 F8 u5 Z5 M! N
* v) R' i6 d0 ]! {8 E) W) T# z疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向

0 }5 u% x! o. S0 n+ h3 r- v5 `8 n
并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到
! u: [3 {) \  C- ]# ~: z5 a5 |, z  v
* [3 D7 O* L8 S8 b- \
标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治


疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
6 Y8 A' R$ B- C  E7 P7 Y
3 L$ K+ O7 H7 Y- e/ \* R* O

* ~6 D! W. D+ C! s! L

参考文献：
7 O1 R" s8 f  O$ C( E! ^
2 }. m) I- k5 o9 v4 J$ o% q8 u

1. 周光炎.免疫学原理（第四版）

2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）
: |4 Q* L6 u8 m: t4 P5 H% v+ X
% d2 P/ M5 ~) f, K' F$ @

3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events

: Z8 T7 g3 n( z1 o
associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68

9 l  p: ?, _/ I4 K6 ^1 W! e% h" Y

4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019,
: E6 j3 J8 F' X  T/ c1 u; j) Q
& ?! X7 C1 R5 X# K2 D6 [
9 J( h) ~* d, Y3 i* g# L4 vVol.22, No.10

5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-
6 x% X: V1 y4 C2 ?9 M* v5 ]# |


0 j- w7 C! L: c+ b) g% t$ d  v3 |reactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study

: L9 L3 _( V. I7 t  Z
shows.medpagetoday.December 06, 2019.
' t2 W& }# ^; N* _
% C& T0 k: D# S! L2 p

6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）
# G  q( k" x& p

7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330
( U- @& I% }  x/ C( B6 d9 T9 @
$ M% G' i8 o/ Q+ P8 r
3 y1 Z% @# D. L! z& L

免责声明：

% ^# Q% G. S- E0 u, [7 F! E

本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床
, _+ {2 y, K. Y' D# v0 I5 c
, `0 M2 t# q: V

; A7 g3 a) U0 {. F5 c  I$ I1 j证据和治疗依据。

0 d7 I$ @! U% z& v# u3 n7 g  q


8 a. r$ C/ c& ~2 \& O& O/ Q

才华与颜值齐飞的Vv所写的这篇C反应蛋白的重要表征意义，源自于一个病友的父亲，在采用PD—1和化疗方案之后，C反应蛋白100多，出现了大白肺这种免疫性肺炎的症状，由于未能及时采用激素冲击治疗，导致短短一个月之后去世。这篇文章的重要提示就是免疫治疗时一定要注意C反应蛋白的指标，以便及时判断是否出现免疫性肺炎的副作用。

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如果患者本身平时超敏C反应蛋白就高，那适合用免疫治疗吗？好怕会出现夺命肺炎。

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可不可以认为如果没发生免疫性肺炎的话，就说明免疫治疗对癌细胞也没有进行攻击，最终会导致缓解程度不高？谢谢

我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

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bobo36 发表于 2020-05-15 23:00
2 x; S6 `4 H1 u我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

请问你家免疫性肝炎怎么处理?

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xiaorain 发表于 2020-05-16 14:45
请问你家免疫性肝炎怎么处理?

口服激素。。。。。。。

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这么好的文章收藏了

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我家c反应蛋白在打完第三针k药后从正常值持续升到35了，这个是否意味着有免疫性肺炎？

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