［文献解读］炎性乳腺癌抗HER2治疗过程中的克隆进化

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Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine     PLoS Med IF:13.585

1 z  Y$ I; k2 Q4 |7 F文章概述
1.II期开放式临床试验：HER2阳性炎性乳腺癌患者，阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨，单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序；
9 B3 C  l. z5 R# K, |2 U$ ~$ G2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%，阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%，所有患者均存在治疗相关不良反应；
4 r  f! w4 Z3 t9 }! P) K# j3.与非炎性乳腺癌相比，炎性乳腺癌基因突变率升高（TP53），新抗原增加；
  E  |. A" M7 r7 b) J5 M# {) G; T4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性，单药治疗前后克隆进化存在两种模式： branched evolution，shifting clonal structure
文章亮点
1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌（IBC）进行研究，一定程度上分析了非炎性乳腺癌（NIBC）与IBC之间的差异；
2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索；
3.临床试验+基因组分析，结合临床信息从分子水平解析IBC特征；
4.治疗前后节点取样，探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程
1.研究背景
1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型，总体发病率约占乳腺癌的1~6%；
2.前期报道中，IBC突变频谱与NIBC相比有所不同，但整体景观仍未可知；
0 l3 \5 \) F  X" V, ?; n3.一些临床试验中，已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益（BIBW 2992，LUX-Breast 1）。
6 X3 m3 J: M6 m* O2. 试验设计
2 s# |" u# O$ G8 ]3 D( S( {研究流程
# O- V0 n! _( [) t7 L9 X3 A; I7 O
' {6 Y( _! }$ P: X1.26名患者接受阿法替尼单药治疗（Part A）；疾病进展后，10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗（Part B）
2.22名患者拥有治疗前组织样本，13名患者拥有治疗前后匹配组织样本
3. 试验结果分析
患者临床获益比较
: R( `& ?$ a; v7 H% y- q
1.单药治疗临床获益率35%，PFS中值110.5 days；26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%（0/7）、47%（9/19），PFS中值分别为64 days、151 days
5 c% q" C% o9 ]0 X2.联合治疗临床获益率20%，PFS中值106.0 days；10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%（2/4）、0%（0/6）
2 N3 }- Y! N* b/ p# F: d! L: N不良反应汇总

1.无论是单药治疗还是联合治疗，不良反应率均达到100%
2.3级以上不良反应率偏高（38%、70%）
3.单药治疗过程中，最常见不良反应及3级以上均为腹泻；联合治疗过程中，最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻，最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少
+ a) `5 a1 l8 y& f4. HER2阳性IBC突变频谱分析
9 Y+ E0 D& ^0 K2 G" q22名患者疗前样本突变频谱分析
+ s8 r' f! j+ z" \
1.平均突变数：134.5（30–468），最常见突变基因为TP53（86.4% ，19/22）
2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高
  \. F6 w3 P8 C- c3.ERBB2扩增率并非100%，可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成

1 n" v$ o# O8 a9 z4 `1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域，及12个常见缺失区域
2.与NIBC相比，IBC非同义突变率上升，新抗原增加，TP53突变率上升
: |: `! q" i- n8 ]" V. j5. 治疗过程中的克隆进化分析
/ D, g3 _8 |7 z0 G13对配对组织样本基因组分析
( ?5 [3 H4 K, w5 O8 M! ~3 C7 y7 L
3 {) O: T9 e$ L1.疗后13组织样本平均突变数181.4 （50–505），其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有
- s! h$ l6 I3 D. z2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性；分级群聚结果显示，肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合
! C1 Z6 ^8 Q1 I. W0 B8 r) D两种克隆进化模式
0 R: p+ A2 l* Q
/ F; g) ], ~3 c) eT1：疗前节点样本   T2：疗后节点样本     CCF：cancer cell fraction     Clonal cluster:：T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群（图中数字1代表，其余均为Subclonal cluster）
6 |  k: ?- h& n6 C1.除主克隆外，亚克隆分别为两节点组织特有
) `9 D0 |/ C+ ^2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有，仅CCF在治疗过程中有升高或降低
. P, b( J# I& L: x* M7 d6. 讨论
1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益
2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷，与NIBC相比，TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征
+ b2 i; Z6 L. f: ~% s5 W3.该研究中，治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆，表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向
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