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随着PD-1/PD-L1抑制剂受到越来越多的认可,包括被美国FDA、欧洲EMA一线、二线(末线)批准使用,以及被NCCN多个病种指南推荐,PD-1为代表的免疫治疗在很多患者心目中代表了希望。6 ]& ^. S2 {1 m3 y' ?
/ M. V5 f0 E/ c- E( @随着使用的增加,关注集中到三点上:药物效果、副作用以及何时可以停药,而且最好是“效果好且副作用少”。6 [- t5 ?7 c9 q6 b5 j3 q) b; F+ M
& V3 r9 `& W5 i) b先来看一个对医学界各种说法缩写及与患者意义的对应说明图 _: t& |) ?( Y2 Z; A: j
图一
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PD-1的有效率
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; H, q" ]& x/ M% rPD-1的有效率在很多病症上不是很高,有些甚至不到20%,这些很让“神药”的拥趸抓狂,对这个原理先进又让患者们漫画希望的药物来说,有效率实在是说不过去。3 J7 h8 f$ |' O) ^
$ B8 f! k! @8 X! V* E3 L: H. ?我们看下PD-1的有效率统计:9 e6 y( O; c, G0 t- @$ a9 `
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Keytruda的有效率* h8 s* p; m5 Y1 R: @2 m: i; p" i
图二
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! d2 Z, l% h& o4 A/ ^: UOpdivo的有效率- k4 ]+ I+ h" E+ X
图三5 W j( W( R! H5 {
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PD-1的副作用' ~# G* a' b2 h9 [+ U, X& L c5 V
8 P4 h* L4 \5 ^# h3 a, x: Q' t相比于有效率来说,PD-1的副作用就更加令人无法忍受了。虽然有效率低这个糟糕的结果是浪费,但是副作用可往往会引起不良的后果。这个可就是大大的不妙了。但是有人的说:PD-1的副作用说明药物起效了,甚至说副作用越强,说明效果越好。这个个人认为不是医学研究而是诡辩了。5 U: e4 ?$ L8 A5 V, q h7 j
, l: |. ]+ p- e3 a S3 h& e" n今年11月,一项回顾性研究汇总了Opdivo在晚期黑色素瘤中4项临床试验的安全性数据,本研究是第一个大样本量评估Opdivo单药安全性的汇总分析。% l& E- x. `/ ]5 \+ H1 X0 V% \
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共入组576例患者,研究中患者接受Opdivo3mg/kg,2周一次,中位年龄为61岁,中位随访时间为7.2个月,中位的Opdivo使用次数为9次。
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从上表格中可以看出,纳入的576名患者中,255名患者出现副作用,比例为44.2%;而在这255名患者中,48.6%的患者都出现了缓解,比没有出现副作用的321名患者缓解率(17.8%)高出了30%,看起来相关性的确显著。
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注意的是,研究显示,排除12周内进展的患者以后,PFS(无进展生存期)未见差异!这句话就很重要了,虽然获得缓解,可并没有让患者活得更长久。因此说,在副作用和生存期方面,我们并没有直接证据证实两者呈正相关性。
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对于出现副作用,虽然网上有一些使用者自己总结的办法。但是对于有些副作用来说还是很严重的,O和K药都有三级以上、甚至四级的报告。结论就是还需要有专业的医生指导下使用。. m$ A+ L2 Y; r1 ]1 |) s$ E
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PD-1何时停药
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: t1 A# O: C: z0 s不管怎么说,PD-1目前仍然是很多患者最后的希望,可是这个药物的价格是在是贵(不是不便宜),那么在使用以后何时起效或者可以停药就成了最关注的问题。
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起效时间:% Q9 j; [8 W" j! }/ N0 R% K, W
图五
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那么何时可以停药呢?* F+ J N# Z) t* W
q5 |' [9 S1 x, Q- |/ C/ l关于PD-1何时可以停药的问题还是一个在研究中的问题。这个有最新的数据时会找到再发出来。- M1 e! i7 d' E+ e* s5 D4 l
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但是看到一份PD-1因各种情况停药后,对一些肿瘤仍然有效的数据,发出来给大家做个鼓舞。4 j( o+ A0 W8 e X% x+ z
/ F2 q. B' w0 j" D' H使用Opdivo的患者中因不良反应而停药的患者中66%仍可持续获益
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因为停药患者数量较大,所以知晓这部分患者的临床获益情况就显得意义重大。而令人惊喜的是,临床试验结果显示,因联合用药出现毒副反应而停药的一组患者中,总体反应率能达到66%之高(abstract 9518),即66%的停药患者还在持续获益,其中肿瘤的完全缓解率为20%,部分缓解率为46%,病情稳定的患者为17%。停药患者的2年存活率和无疾病进展率分别是71%和52%。5 G+ F& B) W& v; g! `8 I. ]4 H
* m2 z: t& G* x5 _8 M# JK药的完全缓解而停药的患者中97%药效依然在持续
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再来看看另外一个PD-1药物Keytruda停药后的数据。ASCO会上报道的另一免疫药物Keytruda的长期随访研究结果表明,KEYNOTE-001研究中患者的3年生存率为40%,中位总生存期为24.4个月,长期客观反应率为33%。在其中因为疾病完全缓解而停药的61例患者中,59例患者(97%)的药效还在继续,他们的中位治疗时间约为24个月,从治疗至出现完全缓解的时间是13个月,停药的中位时间为10个月,中位反应持续时间没有达到,我们可以认为这一完全缓解目前还在持续。# l$ _; N( d2 z) f: d9 D
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