击杀癌细胞的药物来了！继ADC后RDC抗肿瘤药物迎来爆发！

摘要

0 p) J) P% y! T8 W) E/ ^4 M近年来抗体偶联药物（ADC）发展如火如荼，多种药物在多个癌种获批。不过偶联药物不只ADC一种，还有一种偶联药物也在近年引来各家药企投入，发展提速，这就是核素偶联药物（RDC）。

! g  h9 P/ z" r5 D, n5 CRDC属于体内放疗药物，也具有精准投送至肿瘤的能力，既可用于影像诊断也可用于治疗，听起来很利害，但其本身设计有一定的难度，而且保存期短难以大量提前生产，具有放射性需要一定的防辐射管理等原因也限制其广泛使用，所以之前发展都不温不火，主要还是用于影像诊断领域。

* M* F+ N# e. Q6 _3 `1 H近年美国FDA批准了诺华两种RDC药物，疗效显著，销售火爆，引来更多药企投入到RDC开发，期待有更多高效安全的RDC进入临床为患者提供更多治疗选择。

+ g) Y* z' a) ?7 T7 E: m

从核素说起

核素偶联药物（RDC）中核素是重要的组成部分，自然先要了解什么是核素。核素是放射性核素（或同位素）的简称，是指不稳定的原子核，能自发地放出射线( 如α，β 射线等)，通过衰变形成稳定的核素。你可以把核素想象成一个“小灯泡”，隔一阵就会发光，至于发射出来的是照明的“灯光”还是有杀伤力的“激光”就要视乎核素的种类。

; v7 r  I* i' ^6 }每次发光“小灯泡”都会消耗一定的能量，等能量用光，即是衰变成稳定的核素，这“小灯泡”就不会发光了，没有放射性了。这里还有一个概念是核素半衰期，就是核素因衰变而减少到原来一半的时间，这个时间越短，代表核素维持放射性的时间就越短，这是决定不同核素应用场景的重要指标之一。

核素医用两大场景

- ^  w$ p7 c5 Q7 u! N8 H. B将核素用于医疗由来已久，从居里夫人首次利用镭针治疗肿瘤开始算已经100多年了。核素医用主要有两大场景，一个是影像诊断，一个是治疗。
, I2 S& n" n! G! X  A1 d
1.影像诊断

影像诊断选用的是放射能量小，半衰期短的核素，就是那些发射“灯光”的小灯泡“。典型的就是我们照PET/CT时用的显影剂中的18F，其半衰期仅有108分钟，很难长期保存，基本要在检测机构当场制备。
/ u0 m4 }0 I4 P6 U$ v: A3 w- P
当然由于18F的半衰期短，放射性维持的时间很短，对人体的损害就比较少了。PET/CT的显像原理就是将18F和脱氧葡萄糖（FDG）结合成18F-FDG，18F-FDG是葡萄糖类似物，肿瘤因为快速增殖是要消耗非常多葡萄糖的，就会大量摄取18F-FDG，为了提高摄取量，检测前还会让患者禁食几小时。
2 S7 E* D3 }" F. h+ L5 U
0 A( X* B. }5 h- y" s) l" m# J2 \随着肿瘤大量摄取18F-FDG，大量18F”小灯泡“就积聚在肿瘤中，通过PET扫描一看哪里发光发亮，哪里就很可能是肿瘤（检查报告通常写异常放射性浓聚）。
: |& K  M& i* W; F" i( Y

图一 CT扫描、PET扫描和PET/CT扫描，PET/CT高亮处代表细胞代谢活跃

3 w8 M" {" I. R; S2 M9 f0 p

治疗

治疗用的核素通常选用半衰期适中，发射射程短但能量相对高的放射线（通常是β 射线）。半衰期适中通常是1-10天，半衰期太短，则核素运输会是个大问题，在患者使用之前或到达肿瘤细胞之前就衰变了，丧失了治疗作用；半衰期太长，放射性在人体里维持时间太长，难以清除，毒副作用太大，而且代谢出人体后还会继续污染环境。射程短通常是不超过1厘米，射程太长则容易杀伤其他健康细胞甚至危害周边环境。治疗用核素的射线能量高是相对影像诊断用核素而言，能量还是比常规放疗低。

9 h. C$ ^$ f1 O  _7 X* x# Z3 L9 S说到放疗，核素治疗本质也是放疗，杀伤原理也是用射线破坏分裂增殖的肿瘤细胞的DNA。只不过常规的放疗是体外照射，针对局部病灶，能量高，射程远，照射时间短，是猛火快炒，“火力”均匀，但对大病灶内部可能“火力”不足。
+ A! F, F- @7 j" e+ E. N
而核素是体内照射，可以针对全身的病灶，能量相对低，射程短，但照射时间长，是小火慢炖，虽然“火力”不匀，但对大病灶内部可以集火打击。

* _, l; |' a* S: j" S  v' [- r

图二 a为体外照射放疗，可见射线均匀，但大肿瘤细胞密集的地方接受射线不足，b为RDC内照射，可见射线实现“交叉火力”，没有被靶向的细胞也被照射，大肿瘤内不少细胞被集火打击，但每个细胞接受的射线不如体外照射均匀，对于只有一个细胞而言接受的射线反而不如体外照射

现在临床上常用的治疗核素有碘-131和锶-89，均是利用这两种核素的器官趋向性实现靶向放疗。碘-131多被甲状腺摄取，用于治疗甲亢和甲状腺癌也可用于影像诊断，锶-89多被骨骼摄取，用于骨转移瘤的治疗和镇痛。
6 b" P2 _" _  R5 I3 g( e4 g2 ?6 Z
由于这两种核素只具有器官趋向性，那就是只能针对位于特定器官的肿瘤，那能不能给核素装上“导航“，让核素可以精准送达全身各处的肿瘤呢？这就有了RDC了。
; P$ ~" M+ N5 |9 I4 g4 d7 M5 Y

给核素装上“导航“的RDC

+ b  k2 R. p2 ]* o核素偶联药物（RDC）和抗体偶联药物（ADC）在结构上其实差不多，ADC是单克隆抗体（简称单抗）连接化疗药，让单抗做化疗药的导航。

而RDC则是核素连接配体，核素主要是起杀伤作用，而配体则和肿瘤细胞上的特定受体结合，起到为核素导航的作用。不过与ADC只能用单抗导航不同，RDC的配体多种多样，可以是大分子的单抗，也可以是小分子（包括多肽）。此外使用相同的配体搭配不同的核素就可以实现影像诊断和治疗的“一条龙服务“，这是ADC办不到的。

. z7 W% l* L- ^

; d' |8 W5 W- q2 s" `, D5 r* Y

图三RDC结构，因为载荷为核素，与ADC相比，载荷和连接臂之间多了螯合物。

4 k6 \+ b  L8 D) A2 u8 R, O/ r5 [

ADC和RDC的优缺点比较

. a- X0 A4 O' j) L9 v! mADC和RDC各自的优缺点主要因为载荷不同。

) l4 O( }, }( N6 H% w! B1.ADC需要进入肿瘤细胞内才能起到杀伤作用

ADC载荷为小分子化疗药物，需要进入肿瘤细胞内部才能发挥细胞毒作用，而要发挥旁观者效应，即杀伤附近那些没有ADC靶点的肿瘤细胞就要求载荷的化疗药要有很好的膜穿透性，让杀伤完具有ADC靶点细胞的剩余化疗药还能透过细胞膜杀伤附近的没靶点肿瘤细胞，这提高了设计难度。

此外大的肿瘤通常血管紊乱，肿瘤内部很多地方缺乏血管，用大分子单抗导航的ADC难以进入这些缺乏血管的肿瘤区域，ADC没法进入细胞内就难以释放载荷杀伤肿瘤细胞。不过ADC不进入细胞内部不释放载荷的特点对于肿瘤外的健康细胞安全性更高。

2.RDC在肿瘤细胞外 即可杀伤肿瘤细胞

RDC载荷为核素，杀伤肿瘤细胞靠的是射线，射线是有射程的，一般在5-8毫米，RDC只要靠近而无需进入肿瘤细胞内也可发挥杀伤作用，没有RDC靶点的肿瘤细胞只要在RDC附近就会被杀伤，连带肿瘤血管内皮细胞也会被RDC杀伤起到抗血管生成作用。

此外核素非常小只有一个原子大小，而RDC的配体可以是小分子，体积也小，让RDC更容易通过渗透作用深入肿瘤内部。而在缺乏血管的肿瘤区域也能利用射线的射程，让不同位置的RDC通过“交叉火力“给肿瘤来个“透心凉“。

9 I5 l2 [2 r9 f  a! J不过由于核素在衰变前会不断发射射线，那么RDC在人体内循环过程中，以及那些没有进入肿瘤的RDC难免会对健康细胞造成损害，主要是对骨髓细胞，以及代谢器官如肝、肾细胞损害较大，这就限制了RDC的剂量。
4 m  r6 A$ Z: P
5 w" g1 I* _& _0 f# f

图片来源：摄图网

9 Q5 K, u$ ]/ a$ }3.RDC保质期短且需要防辐射管理

9 c, n0 W: w1 _' z治疗用的RDC载荷为核素，其半衰期通常不会太长，以2022年上市的诺华RDC为例，这是一种靶向PSMA，用于前列腺癌的RDC，商品名为PLUVICTO ，载荷为镥-177，其保质期为自校准日期和时间起 120 小时（5 天），跟巴氏奶（低温鲜奶）差不多，这就决定了RDC跟巴氏奶一样难以长期储存，长距离运输只能依靠昂贵的空运，加之多数医用核素我国仍仰赖进口，清关运输更是要争分夺秒，随之而来肯定是费用不菲。ADC则没有这方面的问题，理化性质较稳定，只要低温就能长期保存，运输方便。
+ C3 I. f$ V. s8 H
PLUVICTO具有放射性，虽然能量较低，但储存运输需要一定的防辐射措施，使用时医务人员也需要做好辐射防护。
& J) ~  X6 R7 K+ R& M3 Y4 ?
5 G5 y. |+ h! Y' F# f1 ]对于患者要多饮水多排尿，减少对膀胱的辐射。为了尽量减少对他人的辐射暴露，建议患者在 2 天内限制与家庭接触者的密切接触（距离小于 3 英尺，约小于1米），在 7 天内限制与儿童和孕妇的密切接触，在 7 天内避免性活动，并于单独卧室内独自睡眠，避免与家庭接触者同睡 3 天，儿童 7 天，孕妇 15 天。这么一看，治疗用RDC实际应用起来可比ADC麻烦多了，参照国内碘-131治疗，起码得在单独病房隔离3天，出院也要在家隔离一段时间，平时生活也要注意和儿童、孕妇保持距离。
1 p+ ^9 y; N3 j7 v& L
4.治疗性RDC发展提速

治疗性RDC以往疗效并不显著，因为配体所用抗体多数为鼠源性，进入人体就容易被免疫系统干掉或引起排异反应，此外治疗实体瘤所需辐射剂量较大，以往抗体靶向精度不佳，导致骨髓抑制风险高，所以治疗性RDC发展一直不温不火，多数还是用于非实体瘤治疗。
2 p5 t$ W; h9 I5 Z% a) n
  n% b* W: }% m近年ADC技术发展也促进了技术相近的RDC发展，不过更关键还是近年诺华两款用于实体瘤（神经内分泌瘤、前列腺癌）的小分子配体RDC大卖，展示出RDC的“钱力“，各大药企与其在拥挤的ADC赛道内卷还不如尝试在RDC赛道创出一片天地。
& l2 u3 d4 H) C" I/ e0 m
目前在研药物靶点除了对标诺华的SSTR和PSMA，还有实体瘤常见靶点如PD-L1、HER2。其中靶向PD-L1的RDC让人非常感兴趣，众所周知放疗可以诱导免疫反应，诱导免疫细胞进入肿瘤，但放疗后肿瘤可能出现PD-L1上调而削弱抗肿瘤免疫，因此靶向PD-L1的RDC或许能使免疫治疗不敏感的“冷”肿瘤变“热”，前景让人期待。

总结

RDC是一种可以精准投送至肿瘤的体内放疗药物，在抗肿瘤方面有自己的特点，可以与现有抗肿瘤治疗互补，目前主要在神经内分泌肿瘤、前列腺癌和血液肿瘤领域应用，近年RDC的研究开始提速，有更多针对其他实体瘤的RDC进入临床研究阶段，期待在不久的将来能为患者带来更多治疗选择。

（点击图片即可放大查看）

图四 获批和在研的部分治疗性RDC，截止2022.04.13，来源药渡数据库

4 Q& y1 [$ X4 {. {3 J$ {* I0 ~
4 Z( l" i/ |6 @& }