我家的抗癌记录(四): 探索无人区—尝试鞘注免疫治疗

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迟迟无法动笔这一篇，实在因为在这段治疗期间所经历的艰辛，波折和痛苦，都不忍回想。脑膜转移一旦控制不住，发展极为迅速且极为凶险的特征尽显，随之而来的各种神经系统并发症在这段时间令病人和我们亲属备受折磨，而治疗的过程又极为曲折不易。到今天先生离去已有半月，恰逢农历新年，我也在尽力振作转移心情，但仍不时被回忆击倒，时常有一种不真实感。但记录发表后，每逢看到有病友在评论和后台表达我们的治疗记录对他们有启发和帮助，都让我感到不小的安慰。正是如此，我要求自己坚持将这在我心中认为其实最重要的一篇，也是在脑膜转移中完全超指南，超常规的治疗，尽可能详细地写下来。
在2021年8月底我们将特罗凯更换为三代药奥西替尼（9291）之前，总体的时光仍然是平静和充满着希望的，我也将精力逐步转移到原来的工作上。7月中旬，我们一起去挂了广医一附院杰出的青年医生L教授的号。L教授是少见的天赋型选手，不仅论文水平高，临床治疗上也勇于探索和创新。那天很开心的是L教授看了我家的治疗记录和结果，给予高度评价，并肯定了我们当时选择特罗凯的正确性，L教授明确表示，特罗凯可以联合免疫使用。对于后线治疗，我提出等靶向药耐药后，因为双免疫颅外成功，想在脑膜里尝试，L教授表示支持，并提出要用各种手段为免疫增敏，建议我们可以在鞘注双免疫治疗前，先以低剂量（1/4或者1/2的）的全脑放作为辅助，并在免疫时除化疗外，配合贝伐及仑伐替尼两种抗血管生成药物。
看完L教授那天心情如当日阳光般明媚，记得我们没有立即打车回家，而是沿着沿江大道走了很久，一路兴奋地畅想着鞘注免疫起效，一举搞定脑膜转，就可以一起参加孩子大学的毕业典礼了。
8月底，大概率因为特罗凯引发的喉头水肿愈发严重了，因为那时还在用中医调理靶向药的副作用，一直在跟的中医生对喉头水肿非常重视，我们也就反馈给了主治，加上一粒特罗凯也有逐渐耐药的迹象，主治就建议更换为3代药奥希替尼。9月开始每天一粒奥希替尼，后来逐渐感到无力，遂于10月中旬加至2粒，而2粒奥西替尼，药厂给出的对EGFR脑膜转的中位有效时间PFS是9个月，这个时间数据极大地迷惑了我们，尤其是先生，让我们最初对脑膜转的凶险和迅速进展掉以轻心。
2020年12月上旬，先生提出时有一些类似手脚麻痹，眼前有异物感等神经症状，2粒奥西替尼耐药了吗？看肿标却又不像，于是我们按照病友们的建议，将方案更换为1粒半9291+1粒达克替尼（804）,症状得到了一定程度的控制，那个时候的想法很简单，先尽量靶向药控制一段时间，毕竟后期的鞘注有巨大的未知风险，加之主治也认为要将靶向药尽量吃到耐药，才有助于后期免疫起效。
没想到还没到月底，9291+804的方案竟然也出现了一些神经症状，耳鸣加重，说话很大声也听不到，上肢发麻，下肢无力，视物模糊等。
2022年1月6日，挂上了主治的号，主治认为我们基因突变复杂，奥西替尼可能已经快要耐药，他对我们自行联合804的方案并不太认同，建议我们更换为入脑更好的国产药伏美替尼并可加量（奥西替尼仿制药，据说入脑效果更好），去看病那天先生还算正常,当天办了伏美的赠药手续后回家改吃伏美。最开始按标准剂量吃起，2天后他自行调整为双倍剂量，
1月10日，更换伏美仅仅4天后我们发现先生的神智开始不太清醒了，反应迟缓且答不切题，嗜睡，判断颅压升高遂紧急降低去医院输入甘露醇+培美，但仍缓解不多，于是加量3倍伏美，还是没有缓解，立刻放弃伏美，逐一尝试3759原料+9291，184原料+9291，9291+280原料等，重新尝试特罗凯冲击等，各种症状均未有缓解，反而头疼头晕加重，视力更加模糊。立刻联系鞘注治疗，最开始作腰穿不顺利，总是不成功，后来终于1月27日成功腰穿后发现颅压高达380mmH,脑脊液生化蛋白均不正常，脑脊液肿标21-1高达27，CEA 5.6，当时鞘注了20MG化疗药培美曲塞后，症状没有缓解。申医生随即判断培美曲塞可能无效。
2月1日是春节，那是个全家人无比痛苦的春节，病人神智始终不太清醒，连穿衣服拉拉链这样的事情也无法完成，头疼，呕吐，四肢无力，走路不稳，不愿吃饭，全家人只能一筹莫展地等待，并将希望全部寄托在节后在F医生那里展开的双免疫鞘注尝试。
去F医生那里作鞘注完全是无奈之举，正如之前我提到过的，主流医院甚少关注脑膜转移，而导致整个广东地区，只有脑科医院一家开展鞘注治疗，且基本只有培美曲塞这一种方案可以选择。而我们想要作的是鞘注双免疫治疗，沟通脑科医院后医生答复这种方法超指南且未通过伦理，不可以。我们只能转而寻求愿意帮助我们尝试的医生。F医生就是这样一位敢于为患者冒险的极有同理心的好医生，可惜的是他和他的团队并非完全的临床医生，之前对脑膜转移包括脑转移的治疗经验不够，也没有作过腰穿，这带来了不小的挑战和困难，可以说之后我家的脑膜治疗，基本变为我在申医生的远程指导下，作为方案主导，他们予以配合的模式。这个模式和情况非常的无奈，也为后期埋下了一些隐患。
但这何止是我们一家的窘境，类似的情况在脑膜转移的病人求医路上遇到的太多了，方案太少，愿意接诊的医生更少，更谈不上最需要的什么多学科会诊MDT之类的，现实就是这么残酷和无奈！
2月7日节后第一天，我们不知是否全球首例，F医生请求神外会诊帮助实施，通过腰穿，鞘内注入5mg Y药+10mg K药，加上约20mg的吉西他滨化疗药，并将剩下的45mg Y药和90mg K药通过静脉输入，实现了颅内局部治疗和静脉注射同时双免疫的方案，同时服用9291+804并配合了L教授提到的仑伐替尼，可惜的是已经没有机会提前作全脑放疗配合了。当时脑脊液CEA已经高达10，21-1约24，鞘注第2天，先生即感到症状有所改善，可没想到几天过后，各种症状再次袭来，视力又恢复到模糊和重影，2月21日，我们再次尝试40mg 吉西他滨+40mg O药方案，这时脑脊液里的CEA已经下降到了5.6，证明化疗联合免疫有效，但是21-1却从24继续上升至31，代表EGFR癌细胞活动的21-1不降反升，证明靶向药和之前的K药和Y药联合，也并未将含有EGFR的癌细胞打压下来。
因此第二次鞘注前，我向F医生提及，曾找到的一篇美国安德森癌症中心关于黑色素留用白介素2进行鞘注治疗的小型临床试验论文中中，且有14%的病人实现了5年以上生存。F教授说，那可以将白介素加进去，因为F医生本身有免疫学背景，对免疫原理比较清楚，我们遵照他的想法，在那一次腰穿后注入的吉西他滨和O药之外，加入了25万IU单位的白介素2.
没有想到的是，那天下午做完治疗约1个小时后，先生逐步陷入昏迷状态，不予应答，立刻脑CT排除了脑出血等后，神外会诊和论文的提示都反馈是颅压急剧升高导致的，随即采用多次甘露醇脱水约1天后，逐步苏醒。这次醒来之后，病人开始出现了新的神经症状---谵妄。经常言语错乱，幻听幻视，时而亢奋，睡眠混乱，给护理带来了极大的麻烦。记得中间再次复查MR时，为让病人保持安定，护士推完一针地西泮，他仍不能平静，导致MR失败。严重幻觉的时候，他几次拔掉输液管自己冲出病房，吓坏了我们和值班护士。
这种严重的谵妄状态在F医生所在的医院经神内和神外医生会诊，他们一听说我们已经脑膜转移1年多了，都认为是病情进展导致的，劝我们及时放弃。F医生面对这种复杂局面，表示自己对脑膜转移没有经验，爱莫能助，劝我们及时转院寻求他方。那段时间过的极其黑暗，无助。查找关于癌性谵妄的相关资料，因为脑转移的复杂性，无人能够判断这种状态究竟是进展还是治疗副作用，也没有明确的解决方法。
不幸中的万幸是，那时候先生每次出现1到2天的谵妄状态时，往往不吃不睡，亢奋多动，但最后终会因为筋疲力尽而入睡，在睡醒后，他又会神奇地神智恢复大半，并对刚刚发生的一切毫无记忆。因为每次只要睡过以后就能好转，我拒绝认为他已进入终末期，但是F医生所在医院的神外科室却以此理由加之他之前颅压已经爆表，拒绝再为我们进行腰穿治疗。治疗再次陷入困境。病人反复谵妄，已经严重影响到同病房的其他病人遭到投诉，F医生强烈要求我们转院，
这时候非常感谢伸出援手的脑科医院的S主任，在那个时候雪中送炭，建议我们作OMMYA囊植入手术和脑室分流术降低颅压。也感谢病友群里的原安徽蚌埠医学院附属医院重症科的邹琪医生，邹医生本身作为一个年轻的肺癌患者，自己承担着巨大的治疗压力，却经常无私地在病友群里用自己的专业知识指导和帮助大家。那天我记得是个周末，S主任帮我们联系好了，那时他严重地谵妄，脑科医院的医生听我们的描述，决定当晚立即作同时植入囊和作脑室分流，是邹医生建议我们可以查一下血氨是否正常，就是因为这个建议，我们又等待了一晚，病人睡了一觉后再去脑科医院时，状态又清醒好转了不少，医院就尊重我们的建议，只作埋囊手术，后期再考虑脑室分流。少做了一个现在看来不必要的手术，回头看也减少了之后感染的风险，提高了后期的生活质量。
3月初，于脑科医院成功进行了OMMYA囊手术，我神奇的发现，也就是在术中的脑脊液化验中，虽然病理仍能查出癌细胞，但是各项生化指标已经正常，不仅CEA从4.18掉到1.6，而之前高达31的21-1竟然降到了6.8.也就是说，上一次免疫治疗虽然没有使用Y药，但是白介素2的加入，竟然使得肿标有如此巨大的下降。安德森黑色素瘤白介素2的方案在我脑海里开始变得重要起来了。在术后恢复期，我们在脑科医院通过囊进行了2次鞘注培美曲塞，遗憾的是，无论从症状还是肿标看，均没有什么效果。培美曲塞是肺腺癌里公认地有效且副作用小的化疗药，但是我家前后2次静脉，4次鞘注，几乎均无效果。不得不在遗憾之外说一句，癌症治疗确实极为个性化。
3月下旬，我们除了谵妄外，由于脑脊液里整体肿瘤负担减轻，全身乏力等症状有很大改善，病人颅压也不高了，没有明显的头疼等，办理出院。出院时，视力因为严重这2个多月的的颅高压引发的眼底水肿导致矫正视力降至了0.5 但尚能勉强使用手机。出院后仍然每日服用9291+804靶向药，病人回家后曾再次出现谵妄状态，吓坏了只有3岁的孩子，那时候心情极度灰暗，不禁起脑科医院神内医生的话，怀疑这就是肿瘤导致的终末期了，要接纳现实。就在这时候，先生在出现幻觉状态下，思念起自己已过世的父亲，并对着所谓的“父亲“流泪强烈表达了想要继续活下去的愿望。那个场景，至今难忘，因为这份期待，我决定再次和F医生联系，按照安德森这个白介素2论文，作最后的尝试。
4月初，感谢F医生在我的几次恳求之下，医者仁心，不予计较过往因为治疗和转院前后产生的不愉快，答应了我们的请求，并要求手下的负责医生全力配合我们。随之我们再次入院，按照论文中的方法，最开始一周，每日一次白介素2鞘注，并每次查验肿标，发现肿标有下降，有效！一周后频率降至2天一次，再参考肿标，一周后改为3天一次，最后逐步降至1周一次。这个时段我们单纯使用白介素2鞘内注射，并同时继续每日口服一粒9291+1粒804. 4月下旬，我们发现先生除了视力外的所有之前出现的神经症状均大幅改善，头疼脖子僵硬等消失，四肢恢复有力，体重增加，而已经伴随了大半年的耳鸣也几乎消失了，而在治疗期间还曾出现过的谵妄状态也彻底消失了，颅压明显价格年底。虽然这个临床试验是针对黑色素瘤病人的，且人种不同，但我们用在肺腺癌病人身上的试验却依然成功了！
5月份，脑脊液肿标CEA已经降至0.5以下无法给出数值，21-1肿标下降到3以下，结合主治关于治疗EGFR抗血管药物的思路，加上申医生的建议和尝试，我们随后在半月一次的白介素2的治疗中，每次除了使用约16万IU单位的白介素2外，还加入了20mg的贝伐。脑脊液肿标21-1继续下降至2左右，且在5月底和6月初的2次脑脊液病理检查中，已经查不到癌细胞。
当时我们将这个情况反馈给主治，主治认为病理检查不够准确，要求我们再次作脑脊液基因检测。6月中旬的基因检测报告出来以后，果不其然，很多过去的基因突变已经消失了，EGFR的丰度从3月份的46.2%下降至0.5%，最为神奇的是，在21年底曾经高达94%的丰度的TP53突变消失了，还出现了提示着免疫治疗长期效果较好的FAT1。这个结果再次让主治非常吃惊，也让F医生和中山肿瘤的神外牟主任看到了免疫治疗鞘内使用的巨大潜力。
伴随着治疗成功的喜悦之外，一个巨大的遗憾也随之产生。白介素2虽然在使用期间，没有严重的毒副作用，但是却会带来严重的颅压升高，需要随时放脑脊液减压。F医生团队虽然尽力配合了，但是毕竟因为人手不够繁忙，周末等各种因素，无法随时降压。加之在癌魔没有得到控制期间，肿瘤也再次侵犯了视觉相关神经。虽然最后因为治疗有效，颅压最终降了下来并得到了控制，眼底水肿也消失了，但是相关视神经受到的破坏却不可逆了，视力逐步下降至0.1以下，手机和电脑均无法再使用。6月，我们几次去眼科医院问诊，得到的答复均是只能营养神经，看是否有机会恢复。而实际上我们满怀期待地等了很久，直到他最终离去，视力也没有明显的改善。
这次算是由我主导的白介素2尝试性治疗总体效果非常好，但副作用是导致视力进一步下降，严重影响了后期的生活质量，这个结果成为我心中的阴影，也让我在后面的治疗中顾虑到各种可能出现的副作用，日渐趋于保守。
7月中旬，就在脑膜一切大好的情况下，先生却出现了一次大癫痫，这次癫痫让我们遗憾地发现，新的问题又来了，肿瘤从脑膜侵犯了脑实质，从而导致了这次癫痫。
最后配图白介素2方案治疗前后的脑脊液基因检测对比图片。

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