HER2低表达脑转移也有救了！ T-DXd治疗脑转缓解率达50%

作者：seacat

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随着乳腺癌患者生存期越来越长，脑转移越来越成为影响患者生存的重要问题。HER2阳性相对脑转移高发，但HER2阳性也有较多靶向药物对脑转移有效，比如国产的吡咯替尼联合卡培他滨治疗脑转移的客观缓解率超70%。

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然而三阴性和HR阳性HER2阴性患者则相对缺乏有效的治疗脑转移药物，不过这些所谓HER2阴性患者中其实有约一半是HER2低表达，SABCS 2020报道靶向HER2的ADC药物T-DXd（研发代号DS-8201）治疗脑转移HER2低表达患者的颅内客观缓解率达50%。

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传统化疗药物治疗脑转移疗生存期有限

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对于乳腺癌脑转移治疗目前主要依靠放疗，手术这些局部治疗手段，然而，局部治疗后6-12月内复发率仍然较高，且会带来认知功能下降等不良反应。

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脑转移化疗的疗效也较为有限，例如卡培他滨治疗HR+HER2-、HER2+、三阴性（TNBC）的中枢神经系统客观缓解率（CNS-ORR）分别为，24%、31%、48%，而中位总生存期（OS）分别为8.7个月、9.1个月、4.5个月。可见卡培他滨治疗不同分型的乳腺癌总体的总生存期都不太好，尤其是三阴性乳腺癌，虽然缓解率较高，但耐药也快，生存期反而短。

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HR+HER2-乳腺癌虽然卡培他滨治疗脑转移的缓解率不高，但疾病进展也缓慢，总生存期反而相对较长，但相比没有脑转移的患者依然较短。

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HR+HER2-现有的靶向药物CDK4/6抑制剂对脑转移疗效也较差，比如阿贝西利治疗HR+HER2-脑转移患者的颅内客观缓解率仅为5.2%，中位OS为12.5个月。

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HER2+脑转移单纯化疗的疗效虽然较低，但联合靶向药物能明显提高疗效。国产HER2靶向药吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2+脑转移，未经放疗的患者CNS-ORR高达74.6%，中位无进展生存期（PFS）达11.3个月，而经过放疗的患者CNS-ORR也有42.1%，中位PFS为5.6个月。

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图一 卡培他滨治疗不同分型乳腺癌脑转移的疗效

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总的来说目前HER2阴性乳腺癌脑转移药物治疗疗效有限，不过随着靶向HER2的抗体耦联药物（ADC）T-DXd（研发代号DS-8201）治疗HER2低表达（HER2 1+或2+同时FISH阴性）乳腺癌显示出优异疗效，HER2阴性脑转移患者中那些HER2低表达患者或许有可能从T-DXd治疗获益。

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T-DXd治疗HER2低表达脑转移，

24周内无一例进展

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2022年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2022）报道了DEBBRAH研究队列2和队列4的结果，这是一项T-DXd治疗HER2低表达脑转移乳腺癌的研究，队列2为未经治疗无症状脑转移患者（6例），队列4为脑部局部治疗后疾病进展的脑转移患者（6例）。

这两个队列的患者83.3%为HER2 1+的低表达患者，队列1中83.3%为HR+患者，队列2则66.7%为HR+。两个队列的患者均经过多线治疗，中位治疗线数为4。

图二 DEBBRAH研究队列2和队列4的患者基线特征

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结果，队列2的颅内客观缓解（ORR-IC）为66.7%，颅内临床获益率（CBR-IC）为83.3%，中位颅内缓解持续时间（DoR-IC）为3.6个月。队列4的ORR-IC为33.3%，CBR-IC为50%，中位DoR-IC为7.8个月。从治疗后肿瘤变化瀑布图（下图）看，所有患者接受T-DXd治疗后短期内（24周内）颅内病灶都没有出现进展，两个队列合计的ORR-IC为50%。

两个队列的患者颅内+颅外的中位PFS为5.67个月。

不良反应方面，与T-DXd以往研究相似，主要是疲劳、恶心、呕吐。间质性肺病发生率为16.7%，没有3/4级间质性肺病报告。

图三 DEBBRAH研究队列2和队列4疗效和安全性汇总和肿瘤变化瀑布图

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总结，T-DXd治疗HER2低表达脑转移乳腺癌展现出令人鼓舞的疗效，让那些缺乏药物治疗手段的脑转移患者看到希望。当然目前研究样本量较少，而HR- HER2低表达的TNBC患者的样本更少，有必要继续扩大研究的样本量，进一步验证T-DXd在这类患者的疗效，为这类患者带来确切有效的治疗药物。

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参考文献

[1]Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort,phase 2 trial. Lancet Oncol 2022; published online Jan 24.  

https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00716-6

[2]  Sara M Tolaney et al. A Phase II Study of Abemaciclib in Patients with Brain Metastases Secondary to Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2020 Oct 15;26(20):5310-5319.

DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1764

[3] Perez-Garcia et al.Trastuzumab Deruxtecan in patients with Unstable Central Nervous System Involvement from HER2-Low Advanced Breast Cancer: The DEBBRAH Trial. Posted at SABCS 2022.

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