小学生也能看懂！一文带你全面了解PD-1与PD-L1

作者：许柯

. r0 j" e" _3 w. u$ D1893年，美国纽约骨科医生William Coley意外发现术后化脓性链球菌感染竟使肉瘤患者的肿瘤神奇地消退了，于是他开始不断探究其发生的原理，从此揭开了肿瘤免疫治疗的序幕，而William Coley医生也被后人尊称为“肿瘤免疫疗法之父”。
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经过了百年多的发展，免疫治疗已成为肿瘤患者最重要的治疗方式之一，市面上也有十余款不同的免疫治疗药物“争奇斗艳”。
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然而对于初次面对肿瘤的患者或是想要尝试免疫治疗的患者，可能对于免疫治疗缺乏足够的认识，对免疫治疗的认知大抵停留于“120万一针”可以迅速消灭肿瘤的神奇疗法。但无论如何，在免疫治疗前我们都应该更加了解免疫治疗，知己知彼方能百战不殆。
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  H' k4 }/ \9 U& ?+ z9 o! w为此，我们从免疫治疗中选取了最常见、适用范围最广、应用最成熟的PD-1/PD-L1单抗进行介绍，以小见大来整体了解一下免疫治疗。
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一、什么是PD-1和PD-L1？

; }& W% e) [1 V我们人体具有一套完整的自我防护系统称为免疫系统，它可以帮助我们抵御外来病原体的入侵，也会在我们自身的细胞出现问题时及时发现并将其清理，对于癌细胞也同样如此。也就是说，我们机体是具备自我消杀肿瘤的能力的。那为什么肿瘤还会在体内肆意生长呢？是免疫系统的杀灭能力不足吗？

显然不是，我们的免疫细胞T细胞是完全有实力消灭肿瘤细胞的，但肿瘤细胞实在是太狡猾了，它不仅会隐藏自己，让可以清除它的T细胞很难发现它，还会让T细胞停止脚步不要再追击它。因此，想要让我们自身的免疫系统来杀灭肿瘤细胞就有不同的思路可选，一是让T细胞重新找出肿瘤细胞（CAR-T疗法）；二是让T细胞不受阻碍全力追击肿瘤细胞（免疫检查点抑制剂）。
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免疫检查点是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，可以认为是免疫细胞的刹车系统。当我们系统激活后，免疫细胞开始执行消杀任务，但为了让它们的活化水平保持在正常范围，让车不要开得太快造成不必要的伤亡，就需要不时踩一下刹车来控制一下。但肿瘤细胞恰好利用了免疫检查点，让免疫细胞彻底刹车，不再前行。为了让车（免疫细胞）重新出发，就要抑制免疫检查点的“刹车”行为。

" R, b/ x! b9 O2 h  l" e! a8 h' i, ^PD-1（抗程序性死亡蛋白1）和CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）等就是我们目前已经发现的免疫检查点。而在肿瘤细胞中也存在一些蛋白可以与免疫检查点蛋白结合，而两者结合的结果就是导致T细胞刹车（失去攻击癌细胞的能力），而在癌细胞上与T细胞上的PD-1结合的正是PD-L1（程序性死亡受体-配体1）。因此，想要阻止PD-1与PD-L1结合就有了两种方法，一是阻止PD-1，二是阻止PD-L1，这就是我们目前在肿瘤免疫治疗中使用最广的PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。
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二、PD-1/PD-L1抑制剂的疗效如何?

3 w" n, e; |0 `以肺癌治疗为例，在“后化疗时代”我国患者共经历了两次治疗的分水岭，第一次是2005年国内上市了首款靶向肿瘤治疗药物易瑞沙，使肿瘤患者的治疗出现巨变；第二次自然就是2018年起免疫抑制剂在国内的获批，而这次改变直接让肺癌患者的5年生存率提升了6倍（化疗时期的历史数据：5年生存率大约为5%；免疫治疗单药的一线数据：根据目前研究5年生存率约为30%）。

以研究帕博丽珠单抗单抗的KEYNOTE-024研究为例，305位PD-L1高表达（TPS≥50%）且EGFR/ALK基因突变阴性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者按1:1分为帕博利珠单抗单药治疗组（200 mg Q3W）及化疗组。结果显示，帕博利珠单抗组5年OS率较化疗组提升近一倍（31.9%对16.3%），中位OS分别为26.3（28.3-40.4）个月对13.4（9.4-18.3）个月，HR 0.62（95% CI，0.48-0.81）。

KEYNOTE-024 OS数据

1 H' K% E+ C& k- Y' k1 O9 K  U可以看到，即使是在化疗技术明显提升的今天，免疫治疗相比于化疗的5年生存率依旧是翻倍提升的，可见免疫治疗惊人的治疗效果。

0 H' h+ }2 @3 e& f7 D此外，例如KEYNOTE系列、IMpower系列和CheckMate系列等的多项研究都分别证实了免疫治疗与化疗联合、双免疫联合、免疫联合抗血管等不同的联合治疗方式也都能取得良好的治疗效果，并且可以用于一线、二线、辅助治疗、新辅助治疗等不同时期。
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在恶性黑色素瘤的治疗中免疫治疗的效果则更为突出，《新英格兰医学》杂志上公布的一项双免疫联合（PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）可将恶性黑色素瘤的5年生存率由15%提升至50%以上。

双免疫联合、PD-1单药与CTLA-4单药治疗恶性黑色素瘤患者5年生存率

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三、PD-1/PD-L1的适用人群

根据PD-1/PD-L1抗肿瘤作用原理，抗肿瘤疗效具有广谱性，因此适应症是比较广泛的，临床上也可以看到很多种肿瘤可以从中获益。除了上文中提到的非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤的患者，还有非常多的患者有机会接受免疫治疗。

( J: ^# U: c8 k3 ~目前PD-1/PD-L1抑制剂已批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、食管癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。
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/ @  z+ m% E/ n$ C3 x" C+ T此外，在结直肠癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中，临床研究也显示出了鼓舞人心的疗效。因此，目前很多的临床研究都在不断扩充其适应症。
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当然，即使是适应症相符的患者也并非全部都适用于免疫治疗，在免疫治疗前还需考虑PD-L1表达等可影响免疫预后的生物标志物，再进行一个综合的评判后才能决定是否可以使用免疫治疗。
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四、PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂的临床区别

由于PD-1与PD-L1产品的作用原理基本相同，所以二者理论上在临床应用中的疗效与安全性也应该是相同的。在研究中由于缺乏头对头的比较研究，我们只能根据各研究数据汇总进行一个简单分析来评价两者的区别。从研究结果来看：PD-1单抗在总生存和无疾病进展方面要略优于PD-L1，两者在安全性方面没有明显区别。

- ]2 G$ y( R) y简单来说，PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂没有太大区别，选择适合自己的就可以。

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五、国内上市的PD-1/PD-L1抑制剂信息总结

国内已上市的7款PD-1产品

国内已上市的3款PD-L1产品

PD-1/PD-L1产品价格及慈善项目汇总

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六、总结

从发现至今，免疫治疗经过了100多年的发展，在肿瘤治疗领域已逐渐趋向成熟，越来越多的研究证实PD-1/PD-L1等产品良好的治疗效果与安全性，并且在国家医保政策和各药厂慈善项目的加持下，PD-1/PD-L1产品一定会表现出更加旺盛的生命力，为更多患者带来治疗的希望！
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$ g4 K; b7 S+ G9 b6 G  |8 Z# j这也不免让我们期待，也许在100年之后会出现更优于免疫治疗或靶向治疗的新的肿瘤治疗法方式，实现晚期肿瘤都能治愈的愿望。
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