浅谈EGFR 20ins首款口服药物

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作者：许柯

2021年9月16日，武田（Takeda）公司宣布，美FDA已加速批准其口服酪氨酸激酶抑制剂Exkivity（mobocertinib，药物代号TAK-788）上市，用于治疗携带EGFR 20号外显子插入突变（EGFR Exon 20ins）、接受含铂化疗期间或之后出现病情进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的第二款靶向疗法，也是首款口服疗法，它的出现究竟能为患者带来什么呢？让我们来一探究竟。

“千古难题”终迎破局

EGFR基因突变是非小细胞肺癌最常见的突变基因，其治疗药物也最为广泛，患者的生存率也较为乐观。但凡事都有例外，EGFR基因突变还包括了多种不同的突变类型，如19外显子缺失突变、L858R点突变等，这些突变类型的患者使用EGFR-TKI都能获得良好的治疗效果，但对于EGFR20外显子插入突变的患者而言，EGFR-TKI却无法为他们带来理想的治疗效果。这就好比上战场前大家都配备好了统一的武器，但唯独你无法使用这把武器，这样的无奈与辛酸也只有EGFR 20外显子插入突变的患者才能体会。

为了能为EGFR 20ins患者配备一把可用的武器，药厂和科研人员也都做足了努力，但这份努力在很长一段时间里都是石沉大海的。直到近两年先是不断有EGFR 20ins新药涌现出来，再是两款治疗药物相继获批，这让EGFR 20ins患者终于拥有了属于自己的武器，他们也能和其他人一样在前线“奋勇杀敌”了。

2021年5月22日，FDA加速批准了首款针对EGFR 20ins和MET的双特异性抗体Rybrevant (amivantamab-vmjw，药物代号JNJ-6372) 上市，这意味EGFR 20ins突变患者的用药难题终于有了解决办法。

随后，在不到4个月后的9月16日，第二款可用于治疗EGFR 20ins的靶向药也喜迎上市，并且不同于amivantamab为注射制剂，mobocertinib是一款可以口服使用的靶向药物，这让患者在用药便利性上再上一个台阶。

说起mobocertinib这个名字可能大家会比较陌生，但它的代号TAK-788可早已是名声在外了。无论是ASCO还是WCLC上都能看到TAK-788的身影，会议上不断更新的数据持续佐证着TAK-788对于EGFR 20ins患者的治疗效果，终于FDA根据NCT02716116试验的结果正式批准其上市。

NCT02716116是一项PhaseⅠ/Ⅱ期开放标签多中心研究，用来评价EGFR/HER2抑制剂TAK-788治疗EGFR / HER2突变的安全性，药代动力学和抗肿瘤活性。

根据2021年ASCO会议上公布的数据，96例局部晚期/转移性EGFR ex20ins NSCLC患者，所有患者每天一次口服TAK788（160mg）。中位治疗时间为6.5个月，独立审查委员会（IRC）评估的客观有效率（ORR）为25%，疾病控制率DCR为76%[95%CI:66-84]；未达到DOR中位数，PFS为7.3个月，中位OS尚未到达；114例既往接受过铂类治疗的患者，接受TAK-788中位治疗时间为7个月，IRC确认的ORR为28%，疾病控制率（DCR）为78%[95%CI:69–85]，中位反应持续时间（DOR）为17.5个月，中位PFS为7.3个月，中位生存期（OS）为24个月。

虽然TAK-788的安全性整体上较为可控，但在临床研究中腹泻发生的概率＞91%，3级及以上腹泻发生的概率都超过了22%。因此，如果患者想要使用该药一定要提前做好腹泻副作用的处理。

值得一提的是，在今年7月，mobocertinib（TAK-788）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理，并获准纳入优先审评审批程序，拟用于治疗携带EGFR20ins的NSCLC成人患者。可能过不了多久国内的EGFR 20插入突变患者也能享受到这款新药带来的不一样的治疗体验。

群雄逐鹿，何以为王？

除了两款已获批的药物，可用于EGFR ex20ins治疗的药物开始呈现出百花齐放之姿。我国自研的一款国产药DZD9008，针对EGFR/HER2 20ins全球首创(First-in-class)小分子化合物，其研究结果显示ORR达到了39.8%，疗效堪比amivantamab；波奇替尼也重新变换给药方式力求突破；CLN-081和BDTX-189等在研新药也在你追我赶，力求上市。

单看已获批的两种药物，amivantamab（JNJ-6372）与mobocertinib（TAK-788）作为EGFR20ins晚期或转移性NSCLC(PS 0-2)患者全身治疗进展后治疗选择都获得了NCCN的2A级推荐。并且两者作为彼此进展后的治疗选择也都获得了2A级推荐。因此，可以说这两种药物无论是在治疗效果还是在治疗顺序上都是不分先后的。

在我看来二者的主要差别在于用药方式和副作用上，amivantamab（JNJ-6372）作为一款EGFR/c-Met双抗药物是需要注射使用的，而mobocertinib（TAK-788）则是一款口服靶向药物。此外，amivantamab的主要不良反应为皮疹、指甲或脚趾甲周围的皮肤感染、肌肉和关节疼痛、呼吸急促、恶心、疲劳、小腿或手或面部肿胀、溃疡等，而mobocertinib的主要不良反应为腹泻、皮疹、口腔炎、呕吐、食欲下降、恶心、皮肤干燥等。因此，我们不能说这两种药物孰优孰劣，患者还需依据自己更易接受的给药方式和不良反应自行选择。

纵观EGFR20外显子插入突变的药物现状，已经实现了从无到有的突破，也正在进行从有至全的发展。两款在美上市的药物各有所长，后续的在研药也在努力追赶，期盼超越，EGFR 20外显子突变患者的“春天”真的已经到来。当然，还是希望这些药物也能早日在国内上市，让国内的患者也能享受到新药带来的治疗便利。