肺癌新药上市，4款三代EGFR靶向药抗癌效果区别在哪儿？

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本帖最后由强说欢期于 2023-7-5 17:51 编辑

靶向治疗是针对肿瘤细胞特异性的基因或蛋白进行精准打击的方法，是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗手段之一。

EGFR是一种细胞表面蛋白，参与细胞增殖和分化的信号通路。部分肺癌患者的EGFR基因突变，导致EGFR过度活化，刺激肿瘤细胞无限制地生长和扩散。这些携带EGFR突变的肺癌患者可以通过服用EGFR-TKI来抑制EGFR的活性，从而达到治疗目的。

根据EGFR-TKI对不同类型的EGFR突变的抑制能力和选择性，可以将其分为一代、二代和三代。

一代EGFR-TKI主要针对敏感突变（如19外显子缺失或21外显子L858R突变），但不能克服耐药突变（如20外显子T790M突变）。

二代EGFR-TKI可以同时抑制敏感突变和部分耐药突变，但仍不能克服T790M突变，并且对野生型EGFR（即正常细胞中的EGFR）也有较强的抑制作用，导致不良反应增加。

三代EGFR-TKI则可以有效地抑制T790M突变，并且对野生型EGFR有较弱的抑制作用，从而提高了疗效和安全性。

此前国内上市的三代EGFR-TKI有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼这三种药物，它们都是以共价键的方式与EGFR不可逆地结合，从而持久地抑制EGFR的活性。三代EGFR-TKI相比于一代、二代TKI具有以下几点主要特点和优势：

1.三代EGFR-TKI可以克服一代、二代常见的T790M耐药突变，这是目前EGFR-TKI治疗后最常见的耐药机制，约占50%以上。T790M突变是指EGFR的20外显子上的一个氨基酸由苏氨酸（T）变为甲硫氨酸（M），导致EGFR的ATP结合位点发生变化，降低了一代、二代EGFR-TKI的亲和力，从而使肿瘤细胞重新获得生长能力。三代EGFR-TKI则可以与T790M突变的EGFR形成稳定的共价键，从而有效地抑制其活性。

2.三代EGFR-TKI对野生型EGFR的选择性较高，这意味着它们对正常细胞中的EGFR的抑制作用较弱，从而减少了对正常组织的损伤，降低了不良反应的发生率和严重程度。一代、二代EGFR-TKI由于对野生型EGFR也有较强的抑制作用，常导致皮疹、腹泻、肝功能异常等不良反应，影响患者的生活质量和依从性。三代EGFR-TKI则相对较少出现这些不良反应，或者出现时也较轻微，易于处理。

3.三代EGFR-TKI拥有控制脑转移的优势，这是一代、二代TKI不具备的。脑转移是EGFR突变NSCLC常见的并发症，约占25%-40%。脑转移会给患者带来严重的神经系统症状，如头痛、恶心、呕吐、癫痫等，严重影响患者的生存和生活质量。一代、二代TKI由于难以通过血脑屏障进入脑部，对脑转移的效果较差。三代EGFR-TKI则可以更好地穿透血脑屏障，达到较高的脑部浓度，从而有效地抑制脑部肿瘤的生长。

最近，由贝达药业开发的第四款三代EGFR-TKI——甲磺酸贝福替尼（原临床代号为BPI-D0316）在国内上市，这给携带T790M突变的肺癌患者带来了新的选择。那么这四种三代靶向药有何不同，我们应该如何选择呢？让我们一起来看看吧。

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药物结构

结构上，四种三代EGFR-TKI基本结构是一致的，但在细微处存在差别。

阿美替尼和伏美替尼都是基于奥希替尼进行的结构修饰，阿美替尼是在吲哚环使用环丙基替代了甲基，这一策略有些类似于诺氟沙星和环丙沙星，甲基和乙基属于同系物替换，也是常用的药物设计手段。

伏美替尼是使用三氟乙氧基吡啶替代了奥希替尼的甲氧基苯，药物与代谢产物的活性更强（疗效增强），穿透血脑屏障的能力也更强（入脑活性增强，治疗脑转移的效果增强）。

而贝福替尼则是通过在吲哚氮原子上引入三氟乙基基团，增加了与靶点的亲和力，同时亲脂性增强，能更容易通过血脑屏障进入脑。

四款三代EGFR TKI结构对比

除此之外，它们的适应症也有所差异。奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼都适用于以下两种情况：

一线治疗携带EGFR敏感突变（19号外显子缺失或L858R突变）的局部晚期或转移性NSCLC；

既往经一代或二代EGFR-TKI治疗出现疾病进展，并且伴随EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。

其中奥希替尼还适用于IB-ⅢA期存在EGFR外显子19缺失或外显子21L858R置换突变的非小细胞肺癌患者的术后治疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。