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作者：淼淼
众所周知，靶向治疗是一种针对特定基因突变的肺癌患者的有效手段，可以根据肺癌细胞上的特殊基因突变，给它们“量身定做”药物，让它们停止生长甚至死亡，从而控制肺癌。
但是，并不是所有的肺癌都有这样的特殊基因突变，有些肺癌细胞上的基因突变很罕见，而且很难治疗。EGFR（表皮生长因子受体）20号外显子插入突变（EGFR exon 20ins）就是其中一种。它占到了所有肺癌的2%-3%，也就是说，在100个肺癌患者中，只有2-3个人有这种突变。
这种突变会让肺癌细胞上的EGFR 20号外显子上插入一段额外的核苷酸序列，导致EGFR蛋白质发生结构上的改变，让EGFR变得更活跃，促进肿瘤的生长。这种插入分为近环插入和远环插入两种类型。近环插入是指在外显子20的氨基酸767-772之间插入一段额外的核苷酸序列，而远环插入是指在外显子20的氨基酸773-775之间插入一段额外的核苷酸序列。
这些插入会影响传统的一代至三代TKI与EGFR蛋白质的结合能力，从而削弱现有的靶向药物的药效。如果是近环插入，传统的一到三代的EGFR-TKI仍然会有一定疗效，但疗效不如EGFR敏感突变；如果是远环插入，它可能就表现为原发的对EGFR-TKI的耐药。
正因如此，目前大多数指南中，针对EGFR exon 20ins突变，现在推荐的首选一线治疗仍然还是参照驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌方案的治疗模式，以化疗或者化疗联合抗血管生成或者化疗联合免疫治疗作为一线治疗的首选推荐。
由于缺乏有效的靶向治疗，EGFR exon 20ins肺癌患者的预后相较于其他EGFR突变亚型要差很多。一项筛选了62464例晚期NSCLC患者统计研究数据显示：EGFR exon 20ins患者的中位无进展生存期（PFS）仅有2.86个月，中位总生存期（OS）仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。
不过，这种情况可能即将发生变化。在今年的ASCO大会上，由苏州浦合医药科技有限公司自主研发的“国货之光”YK-029A公布了令人鼓舞的Ⅰ期临床试验结果，显示出了良好的安全性、耐受性和疗效，为这类患者带来了新的希望和选择。
YK-029A是一款口服第三代EGFR-TKI，是奥希替尼类似药。它是针对EGFR 20号外显子插入突变设计开发的全球首创小分子化合物，对EGFR exon 20ins在内的多种EGFR突变都有较强活性。
YK-029A的作用机制是通过与EGFR蛋白质上的氨基酸残基形成共价键，从而不可逆地抑制EGFR的活性。由于YK-029A的结构具有较高的选择性，可以与EGFR exon 20ins的突变位点形成更紧密的结合，从而有效地抑制EGFR exon 20ins的活性。同时，YK-029A对野生型EGFR的抑制较弱，可以减少对正常细胞的影响，降低不良反应的风险。
在2023年ASCO大会上，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队公布了YK-029A的Ⅰ期临床试验结果。这是一项多中心、开放标签、剂量递增和扩展研究，旨在评估YK-029A在晚期非小细胞肺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。该研究共纳入了108例患者，其中包括26例未经治疗的EGFR exon 20ins肺癌患者。
大会上，研究人员报告了YK-029A的剂量递增和扩展研究的结果。在剂量递增研究中，YK-029A的最大耐受剂量（MTD）未达到，剂量限制性毒性（DLT）未发生。
治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为94.4%，其中27.8%为≥3级TRAEs。其中最常见治疗相关不良事件（TRAEs）为腹泻（46.3%）、贫血（38.0%）和皮疹（32.4%）。
在疗效方面，YK-029A在EGFR exon 20ins肺癌患者中显示出了相当不错的抗肿瘤活性。在未经治疗的EGFR exon 20ins突变NSCLC队列中，26例患者被纳入疗效分析，其中96.4%为肺腺癌，IV期患者占85.7%。
截至2022年10月30日，73.1%患者达到部分缓解（PR），19.2%患者达到疾病稳定（SD），7.7%患者疾病进展（PD）。经确认的客观缓解率（ORR）为73.1%，中位无进展生存期（PFS）为9.3个月，疾病控制率（DCR）为92.3%，中位持续缓解时间（DOR）为7.5个月，1年生存率（OS）为83.1%。这些数据与目前的标准化疗方案相比，有显著的优势。
在大会中，研究人员还表示目前YK-29A已经开展了针对EGFR 20ins突变的一个一线的与传统化疗相对照的大型Ⅲ期的头对头的研究，希望能够进一步证实YK-029A在EGFR exon 20ins肺癌患者中的疗效和安全性，为这类患者提供更好的治疗选择。
总之，YK-029A或许可以作为这类患者的一线选择，填补了目前治疗方案的空白。在I期临床试验中，YK-029A表现出了良好的安全性、耐受性和疗效，为这类患者带来了新的希望和选择。
目前，YK-029A已经获得了中国药品监督管理局（NMPA）的突破性疗法认定，这意味着它可以享受更快速的审评和批准流程，加快上市进程，让更多的患者受益。我们期待YK-029A能够在更多的肺癌领域发挥作用，为更多的患者带来生命质量和生存期的提升。
参考文献 [1]SafetyandpreliminaryefficacyofYK-029A,anovelEGFRTKI,inpatientswithadvancedNSCLCharboringex20ins,T790Morraremutations.2023ASCO，poster9031. [3]LealJL,AlexanderM,ItchinsM,WrightGM,KaoS,HughesBGM,PavlakisN,ClarkeS,GillAJ,AinsworthH,SolomonB,JohnT.EGFR exon 20insertionMutations:ClinicopathologicalCharacteristicsandTreatmentOutcomesinAdvancedNon-SmallCellLungCancer.ClinLungCancer.2021Nov;22(6):e859-e869.doi:10.1016/j.cllc.2021.04.009.Epub2021May16.PMID:34127383. [5]AssessinganOralEGFRInhibitor,YK-209AinPatientsWhoHaveAdvancedNon-smallCellLungCancerWithEGFR(YK-029A-101) YK-029AasFirst-LineTreatmentVersusPlatinum-BasedChemotherapyforNon-SmallCellLungCancer(NSCLC)WithEGFR exon 20insertionMutations(YK-029A-301) YK-029AinTreatmentSideEffectsandTreatment-ICHGCP
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