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作者:seacat
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内分泌治疗是早期激素受体阳性(HR+)乳腺癌术后辅助治疗的主要手段。术后辅助内分泌治疗往往需每天服药持续5年甚至10年,频繁服药的不良反应可能使患者难以耐受,影响治疗的依从性。能不能降低服药频率,但保持药物的作用还能降低不良反应呢?JAMA Oncology报道的一项“短平快”的2b期研究发现与每天口服25毫克依西美坦相比,每周3次的降频方案表现出非劣性的疗效。 ( H# z! x# @. ]4 o/ m! q2 ^, b) l
通过雌二醇浓度间接比较不同给药方式疗效
% t+ `% }# i+ w& o1 {; B芳香化酶抑制剂(AI)可以降低HR+女性乳腺癌复发率,而在预防复发的辅助治疗中,由于不良反应很多女性难以坚持AI治疗。因此,需探索能够用于预防复发的最小有效剂量。因为辅助内分泌治疗长达5-10年,JAMA Oncology报道的这项研究采取了一种“短平快”的研究方式,只比较术前4-6周不同频次AI给药后血清雌二醇(主要的雌激素类型)浓度,无需随访整个漫长的辅助治疗疗程,因此能较快得出研究结果。由于AI预防复发的原理是降低患者体内的雌二醇浓度,比较不同频次AI给药后血清雌二醇浓度,就可以间接比较不同频次AI给药的疗效。 - T8 U+ {8 z5 k/ @' ?: L
这项多中心、术前、双盲2b期随机临床试验于2017年2月1日至2019年8月31日,筛选了0~II期患有雌激素受体阳性乳腺癌、适合乳房手术的绝经后女性患者。按照1∶1∶1将患者随机分为3组,连续4~6周给予不同频次的依西美坦(25mg,口服)治疗。依西美坦为常用的AI。 + x6 s E8 F3 l0 D. ?6 g
主要研究终点为血清雌二醇浓度变化,通过首次和末次就诊时采集血液样本,由美国国家癌症研究所集中通过固相萃取液相色谱串联质谱法测定,预设雌二醇非劣效百分比变化界值为-6%。次要研究终点包括Ki-67、孕激素受体、性激素结合球蛋白、高密度脂蛋白胆固醇及毒性反应。
$ d) T+ }1 a( \4 N' A每周三次给药与每周一次给药差异在2% " {9 R7 C. K5 x7 @( k) T B+ _
研究共纳入180例女性患者,每日1次(n = 55)、每周3次(n = 56)、每周1次(n = 60)依西美坦队列的中位年龄分别为66(60 ~ 71)岁、63(60 ~ 69)岁和65(61 ~ 70)岁。其中,171例患者完成治疗并提供血液样本。
, }" _( O7 q- V6 C在 ITT 人群中(意向治疗人群,即同意参与试验治疗的所有患者),根据血清雌二醇的平均变化百分比,每日1次、每周3次和每周1次组患者的血清雌二醇降低(SPE法)分别为-89%、-85%和-60%;每日1次和每周3次组间雌二醇百分比变化的差异为-3.6%(非劣效性P = 0.37)。
6 Q+ E! P! F) i9 t6 ~& G在依从受试者 (n = 153;完成治疗剂量≥80%并提供血液样本)中,每日1次、每周3次和每周1次组患者的血清雌二醇降低(SPE法)分别为-91%、-92%和-69%;每日1次和每周3次组间雌二醇百分比变化的差异为2.0%(97.5%置信区间下限:-5.6%;非劣效性P = 0.02),表明在依从受试者中,每周3次给药非劣效于每日1次给药。 % C2 [9 v7 e+ |$ W H) e% p
图一 A为ITT人群每日1次与每周3次(深蓝),每日1次与每周1次(浅蓝)给药后雌二醇变化百分比 B为依从受试者每日1次与每周3次(深蓝),每日1次与每周1次给药(浅蓝)后雌二醇变化百分比
+ ^. E7 }# o A5 l: wKi-67代表肿瘤细胞增殖速度,在ITT人群中,每日1次、每周 3 次和每周1次给药组间,基线调整后的 Ki-67 百分比绝对变化中位数分别为-7.5%、-5.0% 和-4.0%,显示组间无统计学显著差异( 每日1次 vs 每周 3 次,P = .31;每天1次 vs 每周1次,P = .06)。在依从受试者中,Ki-67分析结果也相似。
5 k8 ~1 R( c' v% d: O9 G不良反应方面,总体而言,治疗耐受性良好,共报告 358 例不良事件(255 例 [71%] 为 1 级)。 3 组之间的AE未检测到统计学上的显著差异。患者对更年期症状的感知在组间没有临床差异。 ' X! b' K/ r3 f' `2 m1 D# r
总结 5 }- U( A, ^' Q. n! u& z
JAMA Oncology报道的这项研究显示每周3次依西美坦给药和每日1次给药,在降低雌二醇浓度方面没有明显差异,提示两种给药方式的疗效可能没有明显差异。不过这项研究没有显示不同给药方式在不良反应方面有明显差异,那么降低依西美坦给药频率至每周3次能否减少不良反应,提高治疗依从性还是无从证实。
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这也是这个“短平快”研究的限制,样本量较小,随访时间也较短,有些差异看不太出来。不过无论如何,从短期疗效看,降低依西美坦给药频率至每周3次影响不大,对于不能耐受依西美坦不良反应患者,短期降低给药频率是可以考虑的。 8 @: h. @8 e2 v; h; L& {
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参考文献 [1] Serrano D, Gandini S, Thomas P, et al. Efficacy of Alternative Dose Regimens of Exemestane in Postmenopausal Women With Stage 0 to II Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2023 Mar 23:e230089. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.0089. Epub ahead of print. PMID: 36951827; PMCID: PMC10037202.
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