治疗过后HER2表达竟然变了？怎么办？

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作者：seacat

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乳腺癌患者初始治疗时一定会检测HER2表达状态，通常首先是免疫组化IHC检测，根据检测结果接受相应的治疗。在经过一段时间的治疗后，一些患者出现疾病进展或复发，那可能会进行再次活检确定 HER2表达状态，这个时候问题来了，再次活检发现HER2表达状态跟原来的不一样了，有可能是阳性变低表达，也有可能是低表达变阳性，这是怎么回事呢？会影响后续治疗吗？
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HER2表达状态改变很常见

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HER2表达状态的变化其实很常见，尤其是在HER2低表达或无表达的患者中，原发和复发肿瘤的HER2最常改变，原发HER2阳性则变化相对较少。

图一 原发肿瘤和复发肿瘤HER2状态变化

一项针对HER2低表达/无表达患者的研究显示，44%的患者观察到原发肿瘤和再次活检之间HER2 IHC评分增加，而在22%的患者中观察到相反的趋势（从HER2低表达到HER2 0）。值得注意的是，在晚期患者首次活检后接受至少一次额外活检的患者中，仅50%的患者HER2表达水平与首次活检一致，由此可见HER2状态的飘忽不定是普遍的。

图二 HER2低表达/无表达患者原发和再次活检时HER2表达状态变化，亚组分为ER+和三阴

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为什么HER2表达状态会变？

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HER表达状态的改变目前仍不完全清晰，目前研究提示有可能是下述几个原因：

• 肿瘤的异质性，肿瘤的HER2表达并不是均匀的，有些地方HER2表达比较高，有些地方则相反，而每次活检取样的位置不同，所以检测结果会有差异。
• 抗HER2治疗的选择性作用，对于HER2阳性患者目前优先选择抗HER2的靶向治疗，靶向治疗的特点是高精度，这就等于一个筛子，把HER2高表达的肿瘤细胞都精准筛选过滤走了，剩下的就是HER2低表达甚至无表达的肿瘤细胞了。这种情况多数见于接受过抗HER2治疗的HER2阳性患者，耐药后HER2表达降低了。
• 肿瘤细胞通过提高HER2表达抵抗治疗，对于HR+或三阴乳腺癌患者，他们并不接受抗HER2靶向治疗，经过内分泌治疗或化疗后，肿瘤细胞遭到大量杀伤，肿瘤细胞为了生存下去需要找到法宝对抗治疗，其中一个法宝就是HER2，HER2全称为人表皮生长因子受体-2，这名字一听就是促生长的玩意，肿瘤细胞通过可劲表达这个HER2来尽量多拿多要人表皮生长因子，好促进自己生长恢复。以此抵抗内分泌治疗或化疗的打击。这种情况多数见于HER2无表达的HR+或三阴性乳腺癌，经过治疗，出现耐药后HER2表达实现0的突破，变成HER2低表达。
  
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HER2状态变了，治疗要跟着变吗？

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过往的治疗并不会太多地考虑HER2状态的改变，就是说如果是HER2阳性的患者，一种抗HER2药物耐药后，即使HER2表达降低，一般还是会换药继续抗HER2治疗。而对于HER2低表达或无表达的患者，只要HER2表达的提高未达到阳性水平，那是不会考虑抗HER2治疗，因为过往的抗HER2药物对HER2低表达的疗效基本没有。

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但现在世道变了，新型ADC药物出现，即使对HER2低表达，甚至无表达的患者依然有效，因此无论HER2高变低还是0变低的患者都有了更有效的治疗方案。

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ADC药物通俗来说就是将化疗药物和靶向细胞表面特定蛋白的抗体结合起来，等于是给化疗药物装上了眼睛，实现了精确制导。但早期的抗HER2 ADC药物，如T-DM1，对HER2低表达基本无效。而新型的ADC药物，如T-Dxd（DS-8201），相比T-DM1有药抗比高和膜渗透性高的特点。

药抗比高意味着DS-8201在同一个曲妥珠单抗上可以搭载更多化疗药物。膜渗透性高，使T-Dxd释放的化疗药物还能渗透杀伤邻近的肿瘤细胞。这两个特点使得T-Dxd不但治疗HER2阳性乳腺癌疗效卓著，治疗HER2低表达乳腺癌也有明确疗效。

名为DESTINY-Breast04的III期临床研究结果表明，在HR阳性的HER2低表达患者中，与医生选择的化疗方案相比，T-Dxd治疗组有更长的无进展生存期（PFS），将疾病进展或死亡风险显著降低49%。根据盲法独立中心审查（BICR）评估，T-Dxd治疗组中位PFS为10.1个月，化疗组为5.4个月。

该试验还达到了关键次要终点：在HR阳性患者中，与医生选择的化疗方案相比，T-Dxd治疗有更长的总生存期（OS），将死亡风险显著降低36%。T-Dxd治疗组中位OS为23.9个月，化疗组为17.5个月。

对HR阴性患者（n=58）的探索性分析显示，T-Dxd治疗组的中位PFS为8.5个月，化疗组为2.9个月；T-Dxd组的中位OS为18.2个月，化疗组为8.3个月。HR阴性患者接受T-Dxd治疗同样有生存获益。

今年8月中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式承办T-Dxd上市申请，用于既往接受过全身性治疗（化疗，HR+患者需接受过内分泌治疗）的晚期HER2低表达晚期乳腺癌，相信近期会获批。

我国荣昌生物自主研发的抗HER2 ADC药物维迪西妥单抗（RC48）也开展了治疗HER2低表达乳腺癌的研究，I期临床研究结果显示48例HER2低表达患者中，确证的客观缓解率（ORR）和中位PFS分别为39.6%和5.7个月。

其中，IHC 2+/FISH-患者确证的ORR和中位PFS分别为42.9%（15/35）和6.6个月，IHC 1+患者确证的ORR和中位PFS仍然可达到30.8%（4/13）和5.5个月（95% CI：2.7，11.0）。

目前维迪西妥单抗已在国内上市，适应症为胃癌和尿路上皮癌。

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总结

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治疗后HER2表达状态很常见，原因可能是肿瘤异质性，也可能是抗癌治疗对肿瘤造成的影响。而无论是HER2阳性变成HER2低表达还是HER2无表达变成HER2低表达，新型抗HER2 ADC药物都有确切的疗效，为患者提供更多治疗选择。

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参考文献

[1] Tarantino P，Gandini S，NicolòE，et al.Evolution of low HER2 expression between early and advanced-stage breast cancer.Eur J Cancer.2022 Mar;163:35-43.

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DOI: 10.1056/NEJMoa2203690

[3] RC48-ADC， a HER2-targeting antibody-drug conjugate， in patients with HER2-positive and HER2-low expressing advanced ormetastatic breast cancer：A pooled analysis of two studies  ASCO 2021摘要编号：#1022展示形式：壁报讨论 研究者：徐兵河、王佳玉

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