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作者:慕枫 前言: 众所周知,化疗是乳腺癌治疗的“三驾马车”之一。化疗对癌细胞具有很强的杀伤力,但往往会令正常细胞深受其害,直接导致全身性的化疗副作用,如脱发、呕吐、肝肾损伤、骨髓抑制等,给乳腺癌患者的身心造成了较大的影响。这种“伤敌一千,自损八百”的方法真的太痛苦了,有没有一种药物可以精准瞄准癌细胞,给其致命一击呢?
: H3 z5 |4 O1 Y. \5 R! n从1910年,免疫学之父Paul Ehrlich提出了“Magic bullets“(魔法子弹)的概念,设想“能否找到一种分子可以特异性的针对致病细胞或机体”。20世纪80年代,随着非免疫原性(尤其是人源化)单克隆抗体的研发出现飞速进展。 + G3 d' n3 @8 i0 g( `3 i
直至2000年第一个抗体偶联药物(ADC)应运而生。在这一百多年里,ADC药物的发展已有了质的飞跃,进入了黄金时代。全球范围内,已有100多种ADC正在进行临床试验,大多数已从I期进展到II期, 部分ADC的III期试验也显示出积极的结果,并且已有14款获批上市,治疗领域涉及淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、头颈癌、尿路上皮癌等。 ) a1 M# E# X5 D4 j/ k/ g: D$ @
目前,已有3种ADC药物获批治疗乳腺癌,包括用于人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌的恩美曲妥珠单抗(Kadcyla)和德喜曲妥珠单抗(Enhertu,DS-8201),以及可使三阴性乳腺癌(TNBC)获益的戈沙妥珠单抗(SG,IMMU-132)。现在,请跟随我走进ADC药物的抗癌之路(乳腺癌篇)。
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1、ADC 的作用机制是什么?
5 w" O! o+ F+ q8 g% q( Z) iADC是由抗体、细胞毒性药物及偶联物桥接而成的药物,具有抗体选择性强和药物活性高的优势。ADC以静脉给药的方式进入体内,通过单克隆抗体特异性地结合肿瘤细胞表面高表达的靶抗原,形成ADC-抗原复合物,然后通过网格蛋白(clathrin)介导的内吞作用进入细胞,使载药进入肿瘤细胞发生药力从而杀死肿瘤细胞。 " M. z1 f. g! n; {( B- f
2、ADC药物概况之乳腺癌篇 3 K6 `8 r" _3 m" n8 E
A 恩美曲妥珠单抗(Kadcyla): 是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗(人源化抗-HER2 IgG1),通过稳定的硫醚连接体MCC(4-[N-马来酰亚胺甲基]环己烷-1-羧酸酯)与微管抑制药物DM1(美坦辛衍生物)共价结合,因此,也常被称为“T-DM1”。
" i4 V+ G6 {# `! a7 P' rT-DM1是最早研发的抗HER2的ADC药物,也是全球第一个获批用于实体瘤(乳腺癌)的ADC药物,并于2020年1月成为中国第一个获批上市的ADC药物。 ; W( m1 o, b2 ~2 A: m5 D @2 e
T-DM1在全球获批的适应症有2项,包括:1)单药治疗接受过曲妥珠单抗和/或紫杉醇的晚期转移性HER2乳腺癌;2)单药用于新辅助治疗(紫杉烷类联合曲妥珠单抗)后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
* E1 a+ B& k$ F2 K$ I* h8 |% K0 eB 德喜曲妥珠单抗(Enhertu,DS-8201): 是继T-DM1之后的新一代ADC, 由曲妥珠单抗和拓扑异构酶抑制剂DXd组成,因此,也常被称为“T-DXd”。DS-8201将不可裂解连接子升级为可裂解连接子,采用定点偶联的偶联方式,药物抗体比可以达到8:1。
( I; ^- m/ j7 z! F0 \* Q+ T其效应药物DXd与T-DM1的效应药物DM1相比,具有更高的药物膜渗透性,能够释放到细胞间隙中,有助于发挥旁观者效应,这就为DS-8201在HER2低表达乳腺癌患者的有效治疗奠定了确切的机制基础。
( p+ r8 C. w9 w+ Y/ V2019年12月,美国FDA批准T-DXd用于治疗在转移性疾病中已接受过2种或以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者。
- v7 r3 P F' m r6 v并且在2020年和2021年1月先后在欧盟和日本获批于HER2阳性转移性乳腺癌。2022年7月19日,T-DXd在欧盟获得批准一项新适应症,作为单一疗法用于治疗既往接受过一种或多种基于抗HER2方案治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。临床数据显示,Enhertu将这类患者的疾病进展或死亡的风险降低了72%。 ' V4 ]! f/ k& s: e& N
C 戈沙妥珠单抗(SG,IMMU-132): 由人滋养细胞表面糖蛋白抗原 2(Trop2)抗体与拓扑异构酶抑制剂SN-38构成,所靶向的Trop-2受体在TNBC中有90%左右的中高表达率,绝大部分TNBC患者都可应用,且无需在应用前检测患者的Trop-2是否表达。 4 O+ @4 M# @6 T+ c7 A; ]
SG专门有一个可与有效载荷拓扑异构酶抑制剂SN-38相连的可水解连接子,保证了在Trop-2表达细胞和邻近微环境中的有效活性。
5 P! G$ P0 z" e! E+ i) |$ l2020年4月,FDA加速批准了SG用于至少接受2种治疗方案并发生转移的TNBC患者。2022年6月7日,国家药品监督管理局正式批准SG用于治疗既往接受过至少两种系统治疗(其中至少一种为针对转移性疾病的治疗) 的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者。
3 g, m; b0 `" s( @9 Q乳腺癌患者值得期待的新药有哪些?
) j4 y+ r: A. U6 A, APatritumab-deruxtecan(HER3-DXd): 是一种新型的ADC,由人源化抗HER3单克隆抗体,通过稳定的、可裂解的四肽连接子与高效载荷拓扑异构酶I抑制剂DXd共价结合。 ; i% p! P- Z7 I6 G$ d9 t
除了靶标不同之外,HER3-DXd还具有以下药物优势: 载荷拓扑异构酶I抑制剂(DXd)具有独特的作用机制,与常见化疗药物伊立替康相比,活性提高10倍; DXd是喜树碱类药物,不易与其他乳腺癌常用化疗方案产生交叉耐药; 药物抗体比(DAR)非常高(≈8),大大增加了肿瘤局部的载荷浓度; DXd在血液中的半衰期较短,有助于减少毒副作用的产生; 连接子有着非常高的稳定性,可特异性地被肿瘤表达的溶酶体蛋白酶切割,不易造成脱落; 连接子被切割裂解后,具有膜渗透能力的载荷DXd能够杀伤邻近肿瘤细胞,发挥强效的“旁观者效应”。
% d' l. {& L8 t+ U* D研究表明,Patritumab deruxtecan在多线治疗后、HER3表达的乳腺癌患者中显示出临床意义,在HR+/HER2-和HER2+MBC以及TNBC各亚型中均显示出持久的抗肿瘤活性,且安全性可控,患者对治疗表现出足够耐受。这些积极的数据将为HER3-DXd的临床研究和实践提供证据和基础。HER3-dxd对不同类型转移性乳腺癌治疗的研究仍在进行中。9 S5 O7 a# I+ `- @; b4 n4 T
+ x- q4 I: [' }. `/ T% RARX788: 是自主研发的一种新型抗体偶联药物,由抗HER2单克隆抗体偶联毒素小分子AS269而成。ARX788进入HER2阳性肿瘤细胞后,在肿瘤细胞内释放出微管抑制剂pAF-AS269,抑制细胞有丝分裂,诱导细胞周期停滞、死亡,从而实现抗肿瘤的效果。
4 o+ S9 M) G4 {0 \" k9 AARX788抗HER2单克隆抗体和毒素小分子AS269之间的偶联方法比较特殊,是通过非天然氨基酸技术实现毒素的定点偶联,形成一个稳定药物抗体比(DAR)的ADC,同时其偶联化学键的稳定性也使得脱落至血浆中的AS269较少,系统性毒性相对可控。ARX788在HER2阳性胃癌领域已表现出显著疗效,并获得了FDA孤儿药资格。 - |6 @& y! i& f( Q
在乳腺癌领域I期研究中即取得如此优异的结果,值得进一步探索。目前开展的关键II/III期临床研究,已结束患者入组,正在进行进一步的随访。
1 \6 \8 q7 @+ X0 w+ h& G" X同时,ARX788在HER-2低表达乳腺癌患者以及HER-2脑转移患者中也在进行研究探索,目前已观察到一定的疗效。相信未来随着研究的不断开展,ARX788将会为肿瘤患者带来更多选择。
( e; U& r7 E; b$ G* Y0 k0 y乳腺癌领域已经成为ADC药物研发的主战场,且不再局限于HER2阳性乳腺癌,以 HER3、Trop2等肿瘤细胞表面抗原为靶点的新型ADC不断涌现,曾经以化疗为主的TNBC也可借助ADC获益。未来,ADC联合免疫检查点抑制剂,或许成为ADC联合疗法的主战场。
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