新兴靶向治疗领域更新

EGFR20外显子进展及非小细胞肺癌、小细胞肺癌领域最新进展

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埃万妥单抗-vmjw（Rybrenvant）和莫博西替尼（Exkivity）已被整合到携带EGFR外显子20突变的非小细胞肺癌（NSCLC）转移患者的治疗中。根据MBA医学博士爱德华·金（EdwardKim[1]）的说法，随着这些药物的不断探索，将其转移到早期治疗领域可能会为这些患者群体提供更多益处。

“靶向治疗是肺癌治疗领域真正的复兴。我仍然记得我们使用双重化疗的那些日子，我们在争论哪些药品针对哪些患者副作用更少或更糟。如果这是你真正讨论的唯一事情（而不是哪种治疗更有效），作为一名从业者，你会感到非常无助。现在我们已经取得了一些进步。精准医学已经引导这种靶向治疗的整合”Kim在接受OncLive®采访时说，此前他参加了一场关于肺癌的机构视角（IPC）网络研讨会。

在采访中，IPC会议的主席Kim讨论了会议上每次演讲的各个方面，包括NSCLC的其他新兴靶向治疗、生物标记物检测、NSCLC的一线免疫治疗以及小细胞肺癌（SCLC）的当前管理。金是希望之城[2]橙县的主任，也是希望之城国家医疗中心的副主任。

OncLive®：NSCLC靶向治疗的一些令人兴奋的新兴领域是什么？

金：我很高兴能谈谈肺癌的几个新领域。第一个是EGFR外显子20突变。我们知道EGFR正在扩展到我们发现的突变类型，现在我们有更多的药物在这一领域得到FDA批准，包括奥西替尼[Tagriso]，埃万妥单抗和莫博西替尼。当我们发现这些EGFR外显子20突变时，这些药物正在被应用，现在已经成为肺癌治疗手段的一部分。我们还意识到，我们必须确保对每位患者进行全面的基因组检测。

我还介绍了奥西替尼及其在一线环境中的批准情况，以及它如何改变靶向疗法。它是一种高效能且能渗透到中枢神经系统的药物，目前正用于早期可手术切除的疾病。这让我很兴奋，因为这意味着我们正在把我们的智慧，我们的科学知识已经应用到早期。我们正在关注乳腺癌的发展趋势，这是令人兴奋的。

最后，我讨论了KRAS突变。如果你在21世纪初询问临床医生，我们会认为这是第一个与临床相关的生物标志物。直到最近，我们才终于有了一种被FDA批准用于KRAS G12C突变肺癌的药物[在索托拉西布（Lumakras）]，这是一个令人兴奋的领域。我们预计其他突变也会如法炮制。

OncLive®：鉴于靶向治疗的指数级增长，你认为该领域将走向何方？

我们想测量每个癌症个体的基因组，看看会发生什么。我们可以针对特定目标提供的药物种类已经大大增加，这令人兴奋。然而，这也令人望而生畏，因为现在有这么多的靶点和这么多的药物。肺癌仍处于这一变化的中间阶段，我们将继续寻找更多的靶点和更多的药物。我们一直是精准医学的典范。

OncLive®：你能详细介绍一下基因组测试的重要性和时效吗？

我认为对一个人的癌症进行基因组检测是必要的，我希望我们能把它作为分期过程的一部分。当你听到分期时，你会想到你必须进行哪些CT扫描、PET扫描或核磁共振成像。然后你想想诊断是什么，诊断是NSCLC或SCLC以及任何亚型的组织学诊断。

生物标志物是第三个领域，但我希望我们可以将生物标志物和基因组检测放在这两个领域之一，作为分期或组织学诊断的一部分。如果你想到乳腺癌，患者确诊条件要求激素标记物、HER2状态，以及现在的其他标记物，才是完整的。

我希望肺癌现在向这个方向转变，除非你有这些基因组发现，否则它将被视为不完全分期或不完全诊断。

OncLive®：KRAS G12C突变的NSCLC患者目前有哪些选择？

KRAS G12C突变是一个新领域。它是KRAS基因的一个子集，因此它并不构成携带KRAS突变的肺癌的全部25%-30%。因为KRAS也有多种亚型。

我们已经确定了针对KRASG12C的治疗方法。第一个药物是索托拉西布。这是一种已获得FDA批准的药物，根据1/2期CodeBreaK 100试验[NCT03600883[3]]，该药物用于先前接受过治疗的患者。我很高兴我们有了治疗药物，我们还有其他即将到来的治疗方案。

我还提到了1/2期KRYSTAL-1试验[NCT03785249[4]]，该试验评估了阿达格拉西布adagrasib，该试验也即将进行。我们希望其他正在研发的药物能够覆盖未来的其他KRAS亚型。

OncLive®：你的同事医学博士米歇尔·阿夫卡米就肺癌的生物标志物检测发表了讲话。随着时间的推移，这种测试是如何演变的？

阿夫卡米博士从病理学角度阐述了生物标志物检测的重要性。我们一直关注的是技术平台，以及我们需要多少组织或血液，我们能以多快的速度运行标记，以及我们能运行多少标记。这些检测的速度一直在提高，所需的血液或组织数量一直在减少。这是一个快速变化的领域，这项技术在不断改进。我们正在检测的样本类型正在发生变化，我们作为临床医生想要的标记物的数量也在发生变化，不仅是为了在临床上治疗我们的患者，也为了研究目的进行检测。

这就像是我们在太空中使用望远镜的缩影。我们有一个很棒的望远镜，我们发射它，我们可以看到以前从未见过的东西，但是我们需要一个新的望远镜来看得更深，找到其他的东西。这是一种类似的范例，只是我们进展得更快。

基因组测试至关重要。我们仍在努力向我们的临床同事强调，你必须提前做这件事。仍有数据表明基因组检测率不高于90%，这需要改变。我们也明白，我们必须让测试变得更容易。在一些农村地区、以社区为基础的地区，甚至在大都市地区，实现这一目标都存在障碍。我们需要从两方面着手：对基因组测试的态度和信念，以及过程。我们需要让一切变得更好。

OncLive®：医学博士厄米尼亚·马萨雷利在一线免疫治疗上发表了讲话。免疫疗法是如何改变治疗方法的？

马萨雷利博士是希望之城肺癌部门的负责人，她谈到了一线免疫治疗，这是我们正在治疗肺癌的患者所跨越的另一个伟大的领域。她特别谈到了三期CheckMate 277试验[NCT02477826[5]]和三期CheckMate 9LA试验[NCT03215706[6]]，以及三期EMPOWER-Lung 1试验[NCT03088540[7]]。我们知道，已确立的一线方案是化疗和免疫疗法的结合。我们有多种选择。我们仍然使用帕博利珠单抗[Keytruda]加化疗的3期KEYNOTE-189试验[NCT02578680[8]]方案；这是最受欢迎的。但是这些试验推进了我们在之前的迭代中使用双重化疗甚至贝伐单抗（阿瓦斯丁）的选择。

我们现在正处在一个免疫治疗不仅彻底改变了我们治疗患者的方式，而且完全改变了我们对患者结果的期望。我喜欢这样一个事实：我们可以使用毒性较小的化疗，但也可以增强患者的免疫系统，帮助对抗癌症。这改变了我们治疗方法的模式。

OncLive®：希望之城的Nishan Tchekmedyian医学博士介绍了靶向治疗。你还想强调靶向治疗的其他关键领域吗？

Tchekmedyian博士在一个以社区为基础的系统中工作，现在是我们希望之城的教员之一。他和他的团队以前在一个区域性的环境中做过很多研究。此外，他最近与人合作发表了关于波齐奥替尼poziotinib [在ZENITH20二期试验（NCT03318939[9]）]中对携带HER2外显子20插入突变NSCLC患者的研究在《临床肿瘤学杂志》上。

他向我们介绍了RET和ALK的最新情况。ALK曾是肺癌的第二个靶向治疗领域，但现在已经有了多代药物。最近，有报道称进行了3期CROWN试验[NCT03052608[10]]，并且[Lorlatib（Lorbrena）]正在被纳入我们的治疗模式。

他讨论了RET，这是肺癌的一个新领域，也是令人兴奋的。这是我们正在测量的另一个靶点，以便我们能够实施适当的治疗。即使在这些罕见的标记物中，也有很多变化。有更多的药物和更多的选择，这将引导我们在有这种生物标记物的患者中如何对这些药物进行排序。哪种先用起到最好疗效？哪种最能克服耐药？无论是靶向治疗还是免疫治疗，这些是我们现在要面对的问题，因为我们希望能够尽可能长时间地治疗患者，并克服癌症不断试图与我们对抗的耐药机制。

OncLive®：最后，希望之城医学博士、公共卫生硕士Jyoti Malhotra谈到了SCLC的当前管理。最近在这个领域有什么令人兴奋的更新？

马尔霍特拉博士现在和我们一起来到希望之城，成为我们橙县校园的肺部领导者。她在SCLC上发言，我们不应该忘记SCLC，把它抛在脑后。多年来，非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）在我们提供的双重化疗中同样令人沮丧。不能因为我们在非小细胞肺癌领域取得了很大进步就把另一个（小细胞肺癌）抛在后面。

SCLC正得到应有的关注。我们正在努力寻找生物标志物和靶向疗法。可能传言说不会找到这些生物标志物和靶向疗法，之前说了几十年关于非小细胞肺癌，但最终还是找到了，我相信它也会发生在小细胞肺癌中。

马尔霍特拉博士很好地概述了三期CASPIAN试验[NCT03043872[11]]、三期IMpower133试验[NCT02763579[12]]，以及我们在SCLC二线环境中所做的工作。在我们的对话、讨论和研究中继续包括SCLC是很重要的，因为它约占肺癌的15%。这使其与EGFR发病率或其他一些标记物（如KRAS G12C）一致。这是一个同样重要的人群，我们需要继续寻求并找到最佳治疗方案，因为我们的患者仍被诊断为SCLC，而且SCLC可能更具攻击性。我们迫切需要找到这些疗法。

OncLive®：你认为IPC会议最大的亮点是什么？

这些会议很棒。他们为那些试图获得最新所有数据的人提供了很好的机会。如今，每个人都很忙，但在两个小时的时间里，你可以了解某一特定疾病类型的所有最新和最重要的信息。这一方式对学习者和忙碌的人都很好。

我真的很高兴我们现在可以涵盖从病理学和生物标志物到肺癌的不同治疗的这么多主题。形式很棒。我相信正确的信息正在被传达。这就像是对当前数据状态的总结，这就是为什么你会继续看到该领域的专家们的大量参与和兴趣，他们希望使用这种形式为整个社区传达这些重要信息和及时更新。

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[1] Kim博士是美国新闻与世界报道“顶级医生”和临床医生，因其丰富的肿瘤学经验而享誉世界。曾担任北卡罗来纳大学教堂山分校的医学教授，德克萨斯大学MD安德森癌症中心胸/头颈部肿瘤医学系的终身副教授。

[2] 希望之城成立于1913年，是美国癌症治疗的领导者。美国仅有的52家国家癌症研究所（NCI）指定的综合性癌症中心之一，国家综合癌症网络（NCCN）的创始成员。希望之城的研究在现代医学领域取得了重大进展，包括开发了第一种人工合成的人类胰岛素、人类生长激素，以及广泛使用的抗癌药物赫赛汀、利妥昔单抗和阿瓦斯丁。

[3] 评估患有KRAS p.G12C突变晚期实体瘤的成年受试者服用索托拉西布的安全性和耐受性。估计KRAS p.G12C突变晚期实体瘤成年受试者的最大耐受剂量（MTD）和/或推荐的2期剂量（RP2D）。本试验开始于2018年8月27日，预计招募793名，预计完成时间2025年12月12日。

[4] 本研究将评估具有KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中MRTX849（阿达格拉西布）的安全性、耐受性、药物水平、分子效应和临床活性。试验开始于2019年1月15日，预计招募740名，预计完成时间2023年9月。

[5] 本研究的目的是表明，与晚期肺癌患者的化疗相比，Nivolumab、Nivolumab加Ipilimumab或Nivolumab加铂双重化疗可提高无进展生存率和/或总生存率。

[6] 本研究的目的是确定当作为该疾病的第一个治疗方案治疗IV期NSCLC时，Nivolumab、Ipilimumab联合化疗是否比单独化疗更有效

[7] 这项研究的主要目标是：

在晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗中，比较cemiplimab与基于铂类化疗的标准治疗方案的总生存率（OS），后者的肿瘤表达PD-L1≥50%的肿瘤细胞

在晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗中，比较cemiplimab与基于铂类药物的标准治疗方案的无进展生存率（PFS），后者的肿瘤表达PD-L1≥50%的肿瘤细胞

该研究的主要次要目标是比较西米普利单抗与铂类化疗的客观有效率（ORR）

[8] 这是一项培美曲塞联合培美曲塞/铂类化疗与单独培美曲塞/铂类化疗对晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）参与者的疗效和安全性研究，这些参与者之前没有接受过晚期疾病的系统治疗。参与者将被随机分配接受培溴利珠单抗联合培美曲塞/铂（研究者选择顺铂或卡铂）或培美曲塞/铂（研究者选择顺铂或卡铂）。

根据修正案10（生效日期为2019年12月23日），参与参与者治疗管理或临床评估的积极参与者、研究人员和赞助者人员或代表将无盲，所有“对照”组参与者将停止服用生理盐水安慰剂。

根据修正案11（生效日期为2022年1月31日），一旦达到研究目标或研究结束，参与者将停止本研究，并将被纳入扩展研究，以继续协议定义的评估和治疗。

主要假设是，与培美曲塞/铂类化疗相比，培美曲塞联合培美曲塞/铂类化疗可延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

[9] 这是一项2期、开放标签、多中心研究，旨在评估波齐奥替尼在七个患者队列中对多达603名之前接受过治疗和治疗的非小细胞肺癌患者的疗效和安全性/耐受性。队列3和4添加了修正案1，另外三个队列添加了修正案2（队列5、6和7）

[10] 一项3期研究，旨在证明单药劳拉替尼在延长未接受治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者无进展生存期方面是否优于单用克唑替尼，并比较劳拉替尼和克唑替尼在相同人群中的总体生存率

[11] 这是一项III期、随机、开放标签、多中心、全球研究，旨在确定在广泛期小细胞肺癌患者中，度伐利尤单抗±替西木单抗单抗与铂类化疗（EP）联合，然后进行度伐利尤单抗±替西木单抗单抗维持治疗与EP单独作为一线治疗的疗效和安全性

[12] 这项随机、I/III期、多中心、双盲、安慰剂对照研究旨在评估阿替利珠单抗（抗程序性死亡配体1[PD-L1]抗体）联合卡铂+（+）依托泊苷与安慰剂+卡铂+依托泊苷治疗ES-SCLC化疗初期参与者的安全性和有效性。参与者将以1:1的比例随机接受阿替利珠单抗+卡铂+依托泊苷或安慰剂+卡铂+依托泊苷的21天周期治疗，诱导期为四个周期，然后使用阿替利珠单抗或安慰剂维持治疗，直到研究者使用实体瘤1.1版（RECIST v1.1）中的反应评估标准评估病情进展（PD）。终点为可以持续的经影像证实PD或症状恶化。